卡玛替尼、卡马替尼能恢复厄洛替尼的敏感性

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卡马替尼(又叫卡玛替尼)是一种新型口服生物可利用的 MET 激酶活性小分子抑制剂。卡马替尼具有很强的选择性，已被证明能够在体外和体内模型中阻断 MET 依赖性肿瘤的生长和迁移。在这里，我们研究了卡马替尼作为单一药品以及与厄洛替尼联用对选定 NSCLC 细胞系中 HGF 介导的厄洛替尼耐受药物性的影响。

四种 NSCLC 细胞系(HCC827、PC9、H1666 和 H358)用单一药品卡马替尼或与含或不含 HGF 的厄洛替尼联合医治。药品医治的活性通过细胞活力测定来测量。免疫印迹用于监控 EGFR/pEGFR、MET/pMET、GAB1/pGAB1、AKT/pAKT 和 ERK/pERK 的表达，以及 H1666、HCC827 和 PC9 中的细胞凋亡标志物(PARP 和 capase-3 裂解)。

作为单一药剂，卡马替尼显示出最小的细胞毒性，尽管在低至 10 nM 的浓度下可有效抑制 MET 激酶活性。添加 HGF 可防止厄洛替尼诱导的细胞去世。将 INC280 添加到 HGF 介导的厄洛替尼耐受药物模型中，恢复了所有测试细胞系的厄洛替尼敏感性，这与 PARP 和 caspase-3 的切割有关。在这些模型中，INC-280 处置足以在存在 HGF 的情况下恢复厄洛替尼诱导的 MET、GAB1、AKT和ERK抑制。

结论

尽管单独使用 MET 抑制剂卡马替尼对细胞生长没有明显影响。但MET 抑制剂卡马替尼恢复了对厄洛替尼的敏感性，并促进了肝细胞生长因子对厄洛替尼产生耐受药物性的非小细胞肺癌模型的细胞凋亡。这些数据为厄洛替尼加 卡马替尼在EGFR突变 NSCLC中正在进行的 1 期临床实验提供了临床前依据。

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