FDA 批准 Gilotrif ®（阿法替尼）作为肺鳞状细胞癌患者的新口服治疗选择-药道网

2022年9月7日10:06:12阿法替尼已关闭评论阅读模式

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康涅狄格州里奇菲尔德，2016 年 4 月 15 日，勃林格殷格翰今天宣布，美国食品药品监督管理局 (FDA) 已批准 Gilotrif ® (阿法替尼) 片剂用于治疗晚期鳞状细胞癌患者的补充新药申请 (sNDA)以铂类为基础的化学疗法治疗后疾病进展的肺癌。美国的批准是在欧盟委员会最近在该患者群体中批准 Gilotrif 上市之后获得的。Gilotrif 是一种口服、每日一次的 EGFR 导向疗法，目前在美国被批准用于特定类型的 EGFR 突变阳性 NSCLC 的一线治疗。

FDA 批准 Gilotrif ®（阿法替尼）作为肺鳞状细胞癌患者的新口服治疗选择

勃林格殷格翰制药公司医学与法规事务高级副总裁 Sabine Luik 医学博士表示：“我们很高兴为晚期肺鳞状细胞癌患者带来一种经过验证的治疗方法，这些患者在化疗后仍有进展。”批准进一步证明了勃林格殷格翰致力于为肺癌社区带来新的治疗选择的坚定承诺。”

肺鳞状细胞癌 (SqCC) 与预后不良、生存期有限以及咳嗽和呼吸困难等症状有关。诊断为晚期 SqCC 后的中位总生存期 (OS) 约为一年。

LUX-Lung 8 临床试验研究员 Shirish Gadgeel 医学博士、底特律 Karmanos 癌症中心胸部肿瘤多学科团队负责人评论说：“全球头对头研究中看到的总体生存数据和肺癌进展的显着延迟III 期试验表明，Gilotrif 是该患者群体中一种有效的新治疗选择。”

sNDA 是基于对一线化疗后肿瘤进展的肺 SqCC 患者进行的头对头LUX-Lung 8试验的结果。与厄洛替尼相比，Gilotrif 证明：

肺癌进展显着延迟（PFS，无进展生存期，主要终点），将癌症进展风险降低 18%
显着提高总生存期（OS，关键次要终点），将死亡风险降低 19%
疾病控制率显着提高（51% vs 40%；P = 0.002）
使用 Gilotrif 观察到的最常见不良反应（至少 20% 的研究患者报告）是腹泻（75%）、皮疹或痤疮（70%）、口腔炎（口腔溃疡）（30%）、食欲下降（25%）和恶心（21%）。

LUX-肺 8 ( NCT01523587) 是 Gilotrif LUX-Lung 计划的一部分，该计划是所有 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 的最大临床试验集合，在全球进行的八项研究中有超过 3,760 名患者参与。全面的 LUX-Lung 计划包括两项针对 EGFR 突变阳性患者的一线研究，LUX-Lung 3 和 LUX-Lung 6，将 Gilotrif 与化疗方案进行了比较。此外，该计划包括两项面对面的研究（LUX-Lung 7Gilotrif和LUX-Lung 8 ) 分别与第一代 EGFR TKI 吉非替尼和厄洛替尼。LUX-Lung 计划涉及 40 个国家的 680 多个站点，反映了勃林格殷格翰与肺癌专家社区之间的牢固合作关系。

适应症和用法

阿法替尼适用于转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗，其肿瘤具有经 FDA 批准的表皮生长因子受体（EGFR）外显子 19 缺失或外显子 21（L858R）替代突变测试。

使用限制：尚未在肿瘤有其他 EGFR 突变的患者中确定阿法替尼的安全性和有效性。

阿法替尼适用于治疗铂类化疗后进展的转移性鳞状 NSCLC 患者。

GILOTRIF ® (afatinib) 片剂的重要安全信息

警告和注意事项

腹泻

阿伐替尼可引起可能严重的腹泻和可导致脱水伴或不伴肾受损。在临床研究中，其中一些病例是致命的。
对于发生 2 级腹泻持续超过 48 小时或 3 级或更大腹泻的患者，不给阿法替尼直至腹泻解决至 1 级或更低，然后以减少的剂量恢复。
在腹泻发作时为患者提供一种止泻剂（如洛哌丁胺）用于自我给药，并指导患者继续止泻直至稀便停止 12 小时。
大疱和剥脱性皮肤病

阿伐替尼可导致包括皮疹、红斑和痤疮样皮疹的皮肤反应。此外，在服用阿法替尼患者的临床试验中观察到掌跖红肿综合征。
在发生危及生命的大疱、水疱或剥落性损伤的患者中终止阿法替尼。对发生 2 级皮肤不良反应持续超过 7 天、不能耐受的 2 级或 3 级皮肤反应的患者，停用阿法替尼。当不良反应消退至 1 级或更低时，以适当的剂量减少恢复阿法替尼。
在接受阿法替尼的患者中曾报道过中毒性表皮坏死松解症 (TEN) 和史蒂文斯约翰逊综合征 (SJS) 的上市后病例。如果怀疑 10 或 SJS 终止 GILOTRIF。
间质性肺病

在临床试验中接受阿法替尼患者发生间质性肺病(ILD)或ILD样不良反应(例如，肺浸润、肺炎、急性呼吸窘迫综合征或肺泡炎过敏)。在某些情况下，ILD 是致命的。与白人患者相比，亚洲患者的 ILD 发病率似乎更高。
在有疑似 ILD 患者评估期间不给 GILOTRIF，在确诊 ILD 患者中终止 GILOTRIF。
肝毒性

在服用阿法替尼的患者中观察到如肝功能测试异常所证明的肝毒性。在跨越临床试验接受阿法替尼的 4257 名患者中，9.7%有肝脏检查异常，其中 0.2%是致命的。
在用阿法替尼治疗期间对患者进行定期肝测试。在发生肝功能恶化患者中不给阿法替尼。服用阿法替尼时发生严重肝受损患者应停止治疗。
角膜炎

在服用阿法替尼的患者中曾报道过角膜炎。
在有疑似角膜炎患者评估期间不给阿法替尼。如果确诊溃疡性角膜炎，应中断或终止阿法替尼治疗。如果诊断出角膜炎，应仔细考虑继续治疗的益处和风险。有角膜炎、溃疡性角膜炎或严重干眼病史的患者应谨慎使用阿法替尼。隐形眼镜的使用也是角膜炎和溃疡的危险因素。
胚胎-胎儿毒性

当给予妊娠妇女阿伐替尼可致胎儿伤害。忠告孕妇和有生殖潜力的女性对胎儿的潜在风险。
忠告有生育潜力的女性在治疗期间使用有效避孕药，最后一剂阿法替尼后至少 2 周。建议女性患者与已知或疑似怀孕的医疗保健提供者联系。
不良反应

临床试验中观察到的不良反应如下：

EGFR突变阳性转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗

在 GILOTRIF 治疗的患者 (n=229) 中，最常见的不良反应 (≥20% 所有等级 & vs 培美曲塞/顺铂治疗的患者 (n=111)) 是腹泻 (96% vs 23%)、皮疹/痤疮样皮炎 ( 90% vs 11%)、口腔炎 (71% vs 15%)、甲沟炎 (58% vs 0%)、皮肤干燥 (31% vs 2%)。在用阿法替尼治疗患者中观察到的其他临床上重要的不良反应包括：食欲减退(29%)、恶心(25%)和呕吐(23%)。
29%用阿法替尼治疗患者报告严重不良反应。用阿法替尼治疗患者报告的最常见的严重不良反应是腹泻(6.6%)；呕吐（4.8%）；呼吸困难、疲劳和低钾血症（各 1.7%）。在阿法替尼-治疗患者中的致命不良反应包括肺毒性/ILD-样不良反应(1.3%)、败血症(0.43%)和肺炎(0.43%)。
与化疗治疗患者(0.9%)相比，更多阿法替尼治疗患者(2.2%)经历心室功能障碍(定义为舒张功能障碍、左心室功能障碍或心室扩张；均<3级)。
既往治疗过的转移性鳞状非小细胞肺癌

在 GILOTRIF 治疗患者 (n=392) 中最常见的不良反应 (≥20% 所有等级 & vs 厄洛替尼治疗患者 (n=395)) 是腹泻 (75% vs 41%)、皮疹/痤疮样皮炎 (70% 70%）、口腔炎（30% 对 11%）、食欲下降（25% 对 26%）、恶心（21% 对 16%）。在用阿法替尼治疗患者中观察到的其他临床上重要的实验室异常包括：丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高(10%)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)升高(7%)和胆红素升高(3%)。
44%用阿法替尼治疗患者报告严重不良反应。用阿法替尼治疗患者报告的最常见的严重不良反应是肺炎(6.6%)、腹泻(4.6%)；呕吐（4.8%）；脱水和呼吸困难（各占 3.1%）。在阿法替尼治疗患者中的致命不良反应包括 ILD (0.5%)、肺炎 (0.3%)、呼吸衰竭 (0.3%)、急性肾衰竭 (0.3%) 和一般身体健康恶化 (0.3%)。
售后经验

在阿法替尼上市后使用期间曾报道胰腺炎。尚未确定胰腺炎对阿法替尼的频率和因果关系。

药物相互作用

P-糖蛋白 (P-gp) 抑制剂和诱导剂的作用

P-gp抑制剂(包括但不限于利托那韦、环孢素A、酮康唑、伊曲康唑、红霉素、维拉帕米、奎尼丁、他克莫司、奈非那韦、沙奎那韦和胺碘酮)与阿法替尼的同时使用可增加对阿法替尼的暴露。
与阿法替尼同时使用 P-gp 诱导剂（包括但不限于利福平、卡马西平、苯妥英、苯巴比妥和圣约翰草）可减少对阿法替尼的暴露。
在特定人群中使用