抗癌药AZD9291(Osimertinib,奥希替尼)的临床数据及使用说明书

南亚先生 2022年9月2日14:53:34资讯交流抗癌药AZD9291(Osimertinib,奥希替尼)的临床数据及使用说明书已关闭评论阅读模式
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由欧洲财团参与投资,南亚地区唯一执行欧盟技术规范的上市制药企业,产品符合欧洲药典和美国药典标准。
AZD9291为阿斯利康研发的治疗非小细胞晚期肺癌的新药化合物代号,该药物于2015年11月经美国FAD加速批准上市。这是一款针对服用国产凯美纳、吉非替尼(易瑞沙)、盐酸厄洛替尼(特罗凯)耐药后的晚期肺癌药物,治疗效果非常明显。与标准的化疗方案相比,该药物展示了卓越的无进展生存期。
 FDA对AZD9291的加速批准是基于两项2期试验AURA的数据(AURA extension及AURA2)。这两个多中心、单臂研究总共纳入了411位这种类型的患者,第一个研究中57%的患者及第二个研究中61%的患者经历了完全或部分肿瘤减小。
 2016年7月公布的临床代号为AURA3是一项开放、随机三期关键性的确证试验研究,在400多名携带EGFR T790M阳性突变的NSCLC患者中将奥希替尼与双重化疗方案进行对比,评估了二者对经EGFR-TKI治疗后病情进展的EGFR T790M阳性、局部晚期或转移性NSCLC患者的疗效及安全性。该临床试验在全球有超过130个位点,包括了美国、加拿大、欧洲、中国、日本、韩国和澳大利亚。与先前的试验保持了一致的安全性,奥希替尼不仅达到了主要终点显示出了卓越的无进展生存期,而且反应的客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)和持续时间(DOR)与化疗相比,也取得了临床意义上的显著改善。

抗癌药AZD9291(Osimertinib,奥希替尼)的临床数据及使用说明书


《奥希替尼使用说明书》
 【适应症】本品适用于有转移性表皮生长因子受体(EGFR) T790M突变阳性的非小细胞肺癌(NSCLC),作为EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗后出现进展或进展之后的用药。
 【规格】本品有40mg和80mg两个规格。
 【用法用量】口服,不可咀嚼。推荐的剂量方案为80毫克一天一次,直到疾病进展或不可接受的毒性。本品在饭前或饭后均可服用。如果错过一个剂量的用药,不可弥补错过的剂量,只需下一步按原剂量继续服用。对于吞咽困难的患者,可用水(不含碳酸)60ml将药片分散成颗粒(该药片不能完全溶解)后立即服用。制备时不要压碎、加热或进行超声。用4至8匙水冲洗容器后立即服下或通过鼻咽管给药。
 【不良反应】最常见不良反应(≥25%)是腹泻,皮疹,干皮肤,和指甲毒性。
 【注意事项】(1)间质性肺病(ILD)/肺炎:间质性肺疾病(ILD)/肺炎发生率为3.3%,在出现呼吸道症状可能提示ILD(如呼吸困难、咳嗽和发热)被诊断有ILD/肺炎的患者应该终止服用本品。(2)QTc间期延长:在有QTc间期延长病史或倾向的患者,或正在服用已知延长QTc间期药物患者,不能继续服用本品。(3)心肌病变:发生在1.4%患者。治疗前评估左室射血功能(LVEF)并在服药后每3个月进行一次评估。(4)胚胎-胎儿毒性:本品可能致胎儿危害,对胎儿存在潜在风险。女性服用本品治疗期间和最后剂量后共6周内需要有效避孕。男性本品末次服用后共4个月内需有效避孕。
 【药物相互作用】其他药物对本品的影响:(1)强CYP3A诱导剂:与强CYP3A诱导剂(如苯妥英、利福平、卡马西平等)合用会降低本品的释放从而影响效果。因此服用本品应该避免同时服用强CYP3A诱导剂,如果不能避免同时服用建议增加本品的用药剂量。与中度或弱的CYP3A诱导剂同时服用可以不用调整本品的剂量。(2)其它药物:与BCRP底物药物(如瑞舒伐他汀、柳氮磺胺吡啶、托泊替康等)合用时会增加BCRP底物的释放,可能导致毒性增加的风险。
 【作用机制】奥希替尼是表皮生长因子受体(EGFR)的激酶抑制剂,它可逆地结合致某些突变体形式EGFR(T790M,L858R和外显子19缺失),浓度比野生型低约9倍。在培养细胞中和动物肿瘤移植模型,奥希替尼表现出对NSCLC抑制EGFR突变(T790M/L858R,L858R,T790M和外显子19缺失)降低至较低程度,野生型EGFR扩增抗肿瘤活性。在奥希替尼口服给药后血浆中曾被鉴定两种药理学上活性代谢物(即AZ7550和AZ5104,约含10%)与奥希替尼有相似抑制性图形。AZ7550显示与奥希替尼相似效力,而 AZ5104显示对外显子19缺失和T790M突变体(约8倍)和野生型(约15倍)有不同的抑制EGFR的效力。在体外临床中,相关浓度的奥希替尼还抑制HER2,HER3,HER4,ACK1,和BLK的活性。
 【药代动力学】在20mg至240 mg剂量范围(即1/4至三倍推荐剂量)口服给药,奥希替尼的血药浓度(Cmax)-时间曲线下面积(AUC)呈正比例的线性关系(PK)。本品口服按每天1次给药,在持续给药15天后实现药物的稳定释放,导致约3倍积累。在稳定后,Cmax(最高浓度)与Cmin(最低浓度)比值为1.6倍。(1)吸收奥希替尼至Cmax达峰中位时间为6小时(范围3-24小时)。一个20 mg本品与一个高脂肪,高热量餐(含约58克脂肪和1000卡路里)给药后,奥希替尼的Cmax和AUC与空腹条件比较分别增加14%和19%。(2)分布奥希替尼稳态时均数分布容积(Vss/F)为986 L。根据奥希替尼物理化学性质判断其与血浆蛋白结合容易结合。(3)消除奥希替尼血浆浓度随时间减低,奥希替尼半衰期的群体估算均数为48小时,而口服清除率(CL/F)为14.2(L/h)。(4)代谢在体外奥希替尼的主要代谢途径是氧化(占优势CYP3A)和去烷基化。口服给予本品后曾鉴定两个药理学上活性代谢物(AZ7550和AZ5104)。在稳态时各代谢物(AZ5104和AZ7550)的几何均数暴露(AUC)为奥希替尼的10%。(5)排泄奥希替尼主要通过在粪便中被消除(68%)和在尿液中较低程度消除(14%)。未变化奥希替尼占消除的约2%。(6)特殊人群基于不同年龄,性别,民族,体重,吸烟状态,轻度(CLcr 60-89 mL/min)或中度(CLcr 30-59 mL/min)肾受损,或轻度肝受损(血清总胆红素小于或等于ULN和AST大于ULN或总胆红素1~1.5倍ULN和任何AST)显示临床上无显著差异。对于重度肾受损以及中度至重度肝损伤的患者使用本品的差异,目前没有确切的研究数据。

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