AXL对奥希替尼(osimertinib)(AZD9291)内在抗性的作用-

南亚先生 2022年4月25日14:00:51奥希替尼AXL对奥希替尼(osimertinib)(AZD9291)内在抗性的作用-已关闭评论阅读模式
摘要

  一种新型 EGFR-酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 奥希替尼( AZD9291 )对EGFR患者具有显着疗效- 突变的肺癌。然而,一些患者对奥希替尼表现出内在

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  一种新型 EGFR-酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 奥希替尼(osimertinib)(AZD9291)对EGFR患病者具有显着治疗效果- 突变的肺癌。然而,一些患病者对奥希替尼(osimertinib)表现出内在耐受药物性和反应不足。该研究表明,奥希替尼(osimertinib)通过抑制负反馈回路来刺激 AXL。激活的 AXL 与 EGFR 和 HER3 在维持细胞存活和诱导对奥希替尼(osimertinib)耐受的细胞出现方面相关。AXL 抑制减少了暴露于奥希替尼(osimertinib)的过表达 AXL 的 EGFR 突变肺癌细胞的活力。与单独使用奥希替尼(osimertinib)相比,在初始或耐受程度添加 AXL 抑制剂可减小肿瘤大小并延迟肿瘤再生长。AXL 在 EGFR 突变肺癌的临床标本中高表达,其高表达与对 EGFR-TKI 的低反应率相关。

  TKI医治癌基因驱动的肿瘤的功效是有限的,由于经由多个反馈机制特定讯号传导途径的再活化,这表明需要开发医治方式以有效地医治这些恶性肿瘤。目前的研究是为了研究因 NSCLC 暴露于奥希替尼(osimertinib)(AZD9291)而出现的主要反馈机制,确定由于 AXL 的激活引发起的适应性反应的发生,AXL 通过阴性结合 HER 家族蛋白 EGFR 和 HER3涉及抑制 SPRY4 的反馈循环。我们之前证明了 SPRY4 在间充质样KRAS 中的作用- 突变型肺癌,其中 FGFR1 主要表达但被负调控萌芽蛋白抑制,包括 SPRY4。这是第一份报告,SPRY4 可能是肺癌中 AXL 讯号传导的潜在负调节因子,其驱动癌基因经奥希替尼(osimertinib)医治。

  据报道,AXL 通过与 EGFR 和 HER 家族的其他成员(包括 MET 和 PDGFR)结合来促进 EGFR 诱导的讯号传导,从而导致对 EGFR-TKI 的获得性耐受药物。此外,在使用 EGFR 靶向药物物医治时间段,AXL 讯号的激活已被证明具有不同的细胞特异性和组织特异性效应。例如,在野生型EGFR癌细胞中,AXL 过表达通过 MAPK 讯号传导诱导对抗 EGFR 抗体西妥昔单抗的抗性。相比之下,在EGFR 中奥希替尼(osime
AXL对奥希替尼(osimertinib)(AZD9291)内在抗性的作用-
rtinib)医治的主要逃逸机制突变的 NSCLC 细胞是通过 SPRY4 的下调,主要激活 AXL-AKT 轴。由于未检查到与 AXL 激活相关的特定支架蛋白,因此确切机制仍不明白。我们计划进行进一步的实验来识别这些蛋白质并进一步确定其机制。

  据报道,具有高 AXL 表达的 EMT 与对各种药品的获得性耐受药物有关,包括 EGFR-TKI。然而,尚不明白 AXL 是 EMT 过程的诱导物还是效应物,以及 AXL 抑制与 EGFR-TKI 结合是否可以克服 EMT 诱导的对 EGFR-TKI 的获得性耐受药物,这一特点可能与与肿瘤的异质性相关的。AXL 抑制被证明是克服携带NRAS和BRAF突变的黑色素瘤对 BRAF/MEK 抑制剂的内在或获得性耐受药物性的关键。因此,本研究侧重于 AXL 在初始医治过程中的作用。EGFR突变的 NSCLC 细胞试图通过 AXL 讯号传导阻止抗性克隆的发展,这可能与 EMT 的促进有关。基于细胞的测定表明,在初始程度开始的奥希替尼(osimertinib)联合 AXL 抑制剂医治对EGFR突变的 NSCLC 细胞具有更大的抑制作用。此外,体内实验表明,这种组合在奥希替尼(osimertinib)(AZD9291)的快速重复发模型中阻止了 CDX 肿瘤的再生长,并在奥希替尼(osimertinib)的固有耐受药物模型中稳定了 PDX 肿瘤。据我们所知,这份报告是第一个证明奥希替尼(osimertinib)联合 AXL 抑制剂医治EGFR的治疗效果和耐受性的报告-突变的非小细胞肺癌。结果还表明,这种方式可能通过这些恶性肿瘤对奥希替尼(osimertinib)的获得性耐受药物来防止逃逸。

  总之,这项研究表明,在用 EGFR-TKI 奥希替尼(osimertinib)(AZD9291)医治的 EGFR 驱动的 NSCLC 细胞中,高水平的 AXL 激活具有生物学意义。我们的研究结果证明了 AXL 在EGFR突变的肺癌对奥希替尼(osimertinib)的内在耐受药物性和奥希替尼(osimertinib)耐受细胞的出现中的关键作用。这些结果表明,在初始程度使用奥希替尼(osimertinib)和 AXL 抑制剂的组合进行医治可能会阻止对奥希替尼(osimertinib)的内在耐受药物性的发展以及在过度表达 AXL 的EGFR突变肺癌中出现耐受药物细胞。【微信:yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多:

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