基于异质性的奥希替尼(osimertinib)、奥西替尼耐受药物的多重机制-

南亚先生 2022年4月23日14:01:02奥希替尼基于异质性的奥希替尼(osimertinib)、奥西替尼耐受药物的多重机制-已关闭评论阅读模式
摘要

   奥希替尼 /奥西替尼是一种新型的、不可逆的、突变选择性表皮生长因子受体 (EGFR) 酪氨酸激酶抑制剂,靶向 EGFR 突变和 EGFR T790 突变。

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  奥希替尼(osimertinib)/奥西替尼是一种新型的、不可逆的、突变选择性表皮生长因子受体 (EGFR) 酪氨酸激酶抑制剂,靶向 EGFR 突变和 EGFR T790 突变。在这里,我们报告了一名患有 EGFR 突变的肺腺癌的女性,她在接受吉非替尼(gefitinib)医治 23 个月后发生了 EGFR T790M 突变,这在奥希替尼(osimertinib)医治前将 T790M 状态从阳性转换为阴性并发生了 MET 扩增,导致其快速进展奥希替尼(osimertinib)两个月。随后用克唑替尼(crizotinib)和 c-Met 抑制剂加吉非替尼(gefitinib)医治也未能改善临床结果,表明可能存在另一种耐受药物机制。我们的研究结果揭示了奥希替尼(osimertinib)耐受药物的潜在多重和异质机制。

  奥希替尼(osimertinib)/奥西替尼是一种突变选择性第三代 EGFR TKI,旨在克服获得性 T790M 介导的 TKI 耐受药物性。在 AURA 的 1 期组成部分中,奥希替尼(osimertinib)在 T790M 阳性 NSCLC 患病者中表现出 61% 的客观缓解率和 9.6 个月的无进展生存期。对奥希替尼(osimertinib)的两项后续 2 期研究的汇总分析进一步证实了这些发现,411 名 T790M 阳性 NSCLC 患病者的总缓解率为 66%,中位无进展生存期为 11.0 个月。最近,3 期 AURA 3 研究发现,与接受 EGFR TKI 一线医治后接受化学疗法的患病者相比,接受奥希替尼(osimertinib)医治的 T790M 阳性 NSCLC 患病者具有更好的总体缓解率和更长的无进展生存期。此外,奥希替尼(osimertinib)的好处也显示在中枢神经系统转移扩散患病者中,无进展生存期更长。基于这些研究,推荐奥希替尼(osimertinib)作为转移扩散性 EGFR T790M 突变阳性 NSCLC 患病者的标准医治,这些患病者在 EGFR-TKI 医治时间段或之后进展。然而,与初期 EGFR TKI 一样,也有报道对奥希替尼(osimertinib)产生临床耐受药物性。迄今为止,已在奥希替尼(osimertinib)和其他第三代 EGFR TKI 中确定了几种耐受药物机制,包括获得性 EGFR C797S 突变、EGFR T790M 突变克隆的丢失、旁路途径的激活和组织学转化。

  在这种情况下,我们在获得吉非替尼(gefitinib)耐受药物时发现了一个激活的 T790M 突变;然而,化学疗法后,野生型 T790 成为肿瘤生长的主要驱动力。主要的解释是奥希替尼(osimertinib)/奥西替尼医治前阳性 T790M 和野生型 T79
基于异质性的奥希替尼(osimertinib)、奥西替尼耐受药物的多重机制-
0 克隆共存。T790M“阳性”肿瘤的真实活检不仅仅是阳性/阴性二元变量。肿瘤内阳性和野生型 T790 克隆的共存使奥希替尼(osimertinib)抑制 T790 阳性细胞的生长,而 T790 野生型克隆逃逸并介导耐受药物性的发展。此外,这种异质性的阶段能够预测反应:基线时 T790M 阳性细胞比例较高的肿瘤与对第三代 EGFR TKI 的更好反应相关。此外,由于EGFR突变型和野生型肿瘤细胞对化学疗法的敏感性不同,化学疗法可能会影响肿瘤细胞的EGFR突变状态;EGFR T790阳性肿瘤细胞中可能存在类似的机制。在我们的案例中也发现了替代途径激活,MET 扩增。然而,在单一 c-Met 抑制剂或 c-Met 抑制剂和 EGFR TKI 的组合后注意到异质反应,而没有发现其他生物标志物。这些发现表明肿瘤内可能存在多种耐受药物机制,例如组织学转化为小细胞癌。最后但并非最不重要的一点是,还应注意原发性和转移扩散性肿瘤病变之间活检状态的异质性。在本例中,虽然区别在肺部和化学疗法前后的淋巴结中进行活检,但奥希替尼(osimertinib)的快速整体医治失败表明淋巴结中的 T790M 突变状态与肺部一致.

  血浆基因分型的应用越来越受到关注。在现实世界中,缺乏可用于分子评估的组织是很常见的。由于转移扩散的异质性,单点活检可能不能代表整体的主要耐受药物机制。此外,液体活检在动态监控靶向医治的治疗效果和初期检查耐受药物突变方面具有潜在的应用价值。奥克斯纳德等。据报道,血浆 T790M 阳性患病者与组织 T790M 阳性患病者的结果相同,支持使用血浆基因分型。在目前的研究中,液体活检曾被用作多线医治进展后的替代样本,缺乏通过血浆测试对 EGFR T790M 进行时间监控是本报告的主要局限性。

  我们的研究结果为肿瘤内对奥希替尼(osimertinib)/奥西替尼耐受药物的多种机制共存提供了证据;此外,一名患病者的肿瘤病灶之间的耐受药物机制可能不同。目前,正在研究奥希替尼(osimertinib)/奥西替尼和其他途径抑制剂的联合试验(TATTON,NCT02143466)。本报告进一步支持在临床决策时将 T790 靶向药物物和其他药品联合用于靶向 T790 野生型细胞或其他旁路途径。【微信:yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多:

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