用奥希替尼(osimertinib)、奥西替尼克服T790M突缩小细胞肺癌-

南亚先生 2022年4月22日14:00:41奥希替尼用奥希替尼(osimertinib)、奥西替尼克服T790M突缩小细胞肺癌-已关闭评论阅读模式
摘要

  大量的EGFR突变的非小细胞肺癌患者从第一代EGFR-酪氨酸激酶抑制剂(TKI),例如吉非替尼和厄洛替尼一线治疗受益。然而,已经描述了多种获得性耐药机制,这

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  大量的EGFR突变的非小细胞肺癌患病者从第一代EGFR-酪氨酸激酶抑制剂(TKI),例如吉非替尼(gefitinib)和厄洛替尼(erlotinib)一线医治受益。然而,已经描述了多种获得性耐受药物机制,这些机制限制了第一代 EGFR-TKI 的临床治疗效果。在此,我们报告了一例罕见的携带EGFR的肺腺癌病例靶向医治前的外显子 19 缺失突变。该患病者通过伴随 T790M 突变的小细胞肺癌 (SCLC) 转化获得了对第一代 EGFR-TKI 的耐受药物性。出乎意料的是,该 SCLC 患病者对第三代 EGFR-TKI 奥希替尼(osimertinib)保持敏感反应。这一特别情况可能表明,奥希替尼(osimertinib)/奥西替尼是一种有效的靶向药物物,适用于携带EGFRT790M 突变的SCLC 患病者。

  在这种情况下,该患病者通过 T790M 突变伴随 SCLC 转化获得了对第一代 EGFR-TKI 的耐受药物性。既往研究表明,T790M突变是非小细胞肺癌对吉非替尼(gefitinib)耐受药物的主要原理。作为另一种耐受药物机制,据报道 SCLC 转化发生在 4-14% 的 LUAD 病例中。SCLC 转化与肺癌的快速进展和恶化严重有关。此外,对于SCLC患病者也没有理想的靶向药物物。据报道,携带激活性EGFR突变的SCLC对吉非替尼(gefitinib)表现出惊人的反应,没有足够的证据表明奥希替尼(osimertinib)/奥西替尼可能是 SCLC 的靶向候选药品。尽管 SCLC 发生了转换,但本例 SCLC 仍对奥希替尼(osimertinib)敏感。我们认为 T790M 突变也可能是 SCLC 中对奥希替尼(osimertinib)的反应性的基础。我们患病者的第四次活检显示 SCLC 含有新的 C797S 突变。根据之前的报道,C797S 突变导致 NSCLC 中的奥希替尼(osimertinib)耐受药物。因此,C797S 突变也可能在 SCLC 的奥希替尼(osimertinib)耐受药物中发挥重要作用。

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  根据肿瘤发生的经典理论,肿瘤细胞的每个亚群都不可避免地呈现出原发肿瘤与其转移扩散病灶之间的肿瘤间异质性特点,包括组织学和基因组异质性。目前,仅推荐一个活检病变用于组织学诊疗断定和基因组分析。在我们的病例中,原发性肿块、胸腔积液细胞学和转移扩散性淋巴结同时呈现 LUAD 特点。因此,这些观察结果基本证实了该患病者在吉非替尼(gefitinib)医治前患有 LUAD。吉非替尼(gefitinib)医治后的 PFS 仅为 6 个月。T790M 突变和 SCLC 转化同时加速了吉非替尼(gefitinib)耐受药物。

  获得吉非替尼(gefitinib)耐受药物后,肺活检标本呈现 SCLC 形态和RB1和TP53突变;RB1和TP53 的失活是从 LUAD 向 SCLC 转化的有效预测因子。因此,该病例中的组织学特点和RB1/TP53突变的组合表明在第二次活检中,奥希替尼(osimertinib)/奥西替尼医治前是 SCLC(吉非替尼(gefitinib)耐受药物后)而不是 LUAD。奥希替尼(osimertinib)/奥西替尼是EGFRT790M突变的吉非替尼(gefitinib)耐受药物NSCLC患病者的理想靶点药品;中位 PFS 为 10.1 个月。然而,这个 SCLC 病例在大约五个月而不是 10.1 个月时表现出进一步恶化严重。我们认为 SCLC 是一种高度侵袭性的癌症,生长指数迅速,预后通常较差。具体的分子机制非常复杂,需要进一步考虑以揭示该患病者医治过程中可能存在的肿瘤间异质性。特殊是之前的研究表明,从腺癌转化的 SCLC 保留了原始的EGFR突变。我们发现该 SCLC在随后的几次活检中保持EGFR19 缺失,这与LUAD 中的原始EGFR突变谱相似。因此,我们推测 SCLCEGFR本例中的 19 缺失突变遗传自原始腺癌。

  总之,我们的案例突出了四点。首先,很少有研究报告同一患病者在 EGFR-TKI 医治过程中接受四次活检并获得驱动基因信息。其次,一线 EGFR-TKI 医治后伴随 SCLC 转化和 T790M 突变作为获得性耐受药物的表现相对较少。第三,以前没有报道过一例对奥希替尼(osimertinib)/奥西替尼有反应的 SCLC 患病者携带T790M突变,该患病者保持了 6 个月的临床反应。第四,这是首例奥希替尼(osimertinib)/奥西替尼获得性耐受药物后出现C797S突变的SCLC患病者的病例报告。总体而言,该病例可能会显着扩大奥希替尼(osimertinib)的医治范围。【微信:yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多:

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