泰瑞沙(tagrisso)、奥希替尼(osimertinib)成功对抗EGFR阴性胶质母细胞瘤细胞-

南亚先生 2022年4月21日14:00:59奥希替尼泰瑞沙(tagrisso)、奥希替尼(osimertinib)成功对抗EGFR阴性胶质母细胞瘤细胞-已关闭评论阅读模式
摘要

  胶质母细胞瘤 (GBM) 患者的预后极差,目前尚无有效的治疗方法,包括手术、放疗和化疗。作为 MAPK 信号通路下游的 MAPK 相互作用激酶 (MNK1/

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  胶质母细胞瘤 (GBM) 患病者的预后极差,目前尚无有效的医治方式,包括外科手术、放射性疗法和化学疗法。作为 MAPK 讯号通路下游的 MAPK 互相作用激酶 (MNK1/2) 调节正常细胞和肿瘤细胞中的蛋白质合成。研究表明,靶向 MNKs 可能是医治 GBM 的有效策略。在这项研究中,我们研究了 FDA 批准的表皮生长因子受体 (EGFR) 抑制剂泰瑞沙(tagrisso)/奥希替尼(osimertinib)对源自患病者的原代 GBM 细胞的抗癌活性。使用高通量筛选方式,我们针对源自胶质母细胞瘤患病者的原发性癌细胞筛选了整个 FDA 批准的药品组,发现奥希替尼(osimertinib) (3 μM) 抑制了 EGFR 阴性 GBM 细胞亚群 (10/22) 的增殖(>50% 生长抑制)。我们检查了奥希替尼(osimertinib)敏感和耐受药物细胞之间的基因表达差异,发现奥希替尼(osimertinib)敏感的 GBM 细胞显示激活的 MAPK 讯号通路。我们进一步表明,奥希替尼(osimertinib)通过 IC 有效抑制 MNK 激酶活性50值区别为 324 nM 和 48.6 nM,针对 MNK1 和 MNK2 激酶;泰瑞沙(tagrisso)/奥希替尼(osimertinib)(0.3–3 μM) 剂量依赖性地抑制真核翻译起始因子 4E (eIF4E) 的磷酸化。在 GBM 患病者来源的异种移植小鼠中,口服奥希替尼(osimertinib)(40 毫克·kg-1 ·d-1,坚持 18 天)显着抑制肿瘤生长(TGI = 74.5%)并抑制肿瘤细胞中的 eIF4E 磷酸化。鉴于奥希替尼(osimertinib)能够穿过血脑屏障且患病者对其毒性耐受性良好,我们的研究结果表明,奥希替尼(osimertinib)可能是 EGFR 阴性 GBM 患病者的一种新的有效候选药品。

  尽管初期诊疗断定和联合医治有所改善,但 GBM 患病者的预后仍然较差,肿瘤重复发率较高。一般来说,药品再利用比寻求新的可用治疗方法的传统药品发现途径更具时间和成本效益。在这项研究中,在来自 GBM 患病者的一组肿瘤样本中,我们分析了转录组数据和体外药品敏感性,发现奥希替尼(osimertinib)对一部分 EGFR 阴性 GBM 样本有效。第三代 EGFR 抑制剂奥希替尼(osimertinib)获得批准用于医治 EGFR T790M 突变和脑转移扩散的非小细胞肺癌患病者。值得注意的是,泰瑞沙(tagrisso)/奥希替尼(osimertinib)在穿透 BBB 方面具有优越的特性,最近的研究表明,奥希替尼(osimertinib)在因异常剪接而具有组成型活动性 EGFR 的 GBM 患病者中显示出抗癌功效。有趣的是,我们的结果表明,在没有激活的 EGFR 原代 GBM 细胞的情况下,泰瑞沙(tagrisso)/奥希替尼(osimertinib)仍然有效。为了确定奥希替尼(osimertinib)怎样获得抗癌特性,我们进行了 RNA-seq 分析,发现 MAPK 通路可能介导了奥希替尼(osimertinib)对 EGFR 阴性 GBM 细胞的影响。

  如MAPK讯号传导的下游效应子,MNKs通过调节的eIF4E的活性控制蛋白质
泰瑞沙(tagrisso)、奥希替尼(osimertinib)成功对抗EGFR阴性胶质母细胞瘤细胞-
的合成,因此在GBM 发展中发挥重要作用。我们发现 MAPK 通路在 GBM 患病者细胞的一个子集中被上调,并且泰瑞沙(tagrisso)/奥希替尼(osimertinib)非共价结合 MNK 并显示出对 MNK 的有效生化抑制。Osimertinib 在 PDX 模型中显示出对原代 GBM 细胞的显着抗增殖作用以及体内肿瘤抑制作用。然而,根据激酶分析结果,奥希替尼(osimertinib)是一种多靶点激酶抑制剂,也能够抑制 ALK、FGFR1、FAK 等。这些目标与GBM的发生发展有关。因此,奥希替尼(osimertinib)可能抑制多个激酶靶点。

  总之,我们的结果表明,泰瑞沙(tagrisso)/奥希替尼(osimertinib)通过靶向 MNK 有效抑制 EGFR 阴性 GBM 细胞的生长。鉴于奥希替尼(osimertinib)已获得临床批准,具有可接受的安全特性和良好的 BBB 通透性,我们的研究结果可能有助于将奥希替尼(osimertinib)的应用扩展到 EGFR 阴性 GBM 患病者。【微信:yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多:

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