奥希替尼(osimertinib)(AZD9291)靶向HER2的治疗效果-

南亚先生 2022年4月21日14:00:50奥希替尼奥希替尼(osimertinib)(AZD9291)靶向HER2的治疗效果-已关闭评论阅读模式
摘要

  HER2(或ERBB2)畸变,包括扩增和突变,已被归类为致癌驱动因素,导致 2% 至 6% 的肺腺癌。HER2扩增也是对 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 (TK

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  HER2(或ERBB2)畸变,包括扩增和突变,已被归类为致癌驱动要素,导致 2% 至 6% 的肺腺癌。HER2扩增也是对 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 获得性耐受药物的重要机制。然而,由于临床前研究和临床实验有限,目前对于HER2畸变的肺癌患病者仍然没有可用的医学护理标准。为了满足针对非小细胞肺癌 (NSCLC) 患病者靶向HER2的临床需求,我们进行了一项全面的临床前研究,以评估第三代 TKI 奥希替尼(osimertinib) (AZD9291) 的治疗效果。

  实验设计:

  生成了三个模拟NSCLC 中个体HER2改变的转基因小鼠模型 (GEMM),并在体内测试了奥希替尼(osimertinib)对这些HER2畸变的功效。

  结果:

  奥希替尼(osimertinib)医治在 HER2wt过表达和EGFR del19/HER2模型中显示出强大的治疗效果,但在HER2外显子 20 插入肿瘤中没有。有趣的是,我们进一步发现奥希替尼(osimertinib)和 BET 抑制剂 JQ1 的联合医治显着提高了HER2突变 NSCLC的反应率,而 JQ1 单一医治没有显示治疗效果。

  结论:

  总体而言,我们的数据表明奥希替尼(osimertinib)(AZD9291)对肺癌中的多种HER2畸变具有强大的抗癌功效,无论是作为单一药品还是与 JQ1 联用。我们的研究为未来单独使用奥希替尼(osimertinib)或与表观遗传药品联合用于靶向NSCLC 患病者异常HER2 的临床实验提供了强有力的理论依据。

  HER2 和 EGFR(或 HER1)都属于 ErbB/HER 酪氨酸激酶家族,它们被配体结合和受体二聚化激活。尽管 EGFR 靶向医治取得了快速进展,但 HER2 靶向仍然是肺癌的紧迫临床挑战。在这项研究中,我们使用三种 GEMM 阐明了肺癌 HER2 改变对 FDA 批准的第三代 TKI 奥希替尼(osimertinib)(AZD9291)的独特反应特点。两种HER2过表达(系统自动过滤词),无论是作为致癌驱动要素本身还是作为与EGFR突变同时发生的(系统自动过滤词),都被奥希替尼(osimertinib)有效靶向,而HER2外显子 20 插入对奥希替尼(osimertinib)单药医治具有抗性在体内。我们的研究结果首次证明 BETi JQ1 能够与奥希替尼(osimertinib)协同抑制HER2突变肺癌的肿瘤生长。我们的研究表明需要将携带异常 HER2 的肺癌患病者细分为奥希替尼(osimertinib)。

  不可逆的双重 EGFR/HER2 抑制剂 (HKI),例如阿法替尼(afatinib)、来那替尼和达克替尼,最近在HER2畸变的肺癌患病者中进行了测试,并在少数HER2外显子 20 插入的患病者中显示出部分反应。但由于患病者人数有限且在小群体中的反应率低,每种HER2改变亚型的总体反应仍不明白。此外,考虑到HER2扩增最近才被认为是 NSCLC 的致癌驱动要素,以前的临床研究主要集中在HER2突变,尤其是外显子 20 插入。对 HER2 改变的肺癌进行临床前研究的另一个限制是缺乏可用的肺癌系。与其他驱动突变如KRAS和EGFR突变相比,具有HER2扩增和外显子 20 插入的人类细胞系模型非常有限。H1781 是 HER2 突变驱动的肺癌研究中最常用的细胞系之一。考虑到具有HER2畸变的肺癌细胞系短缺,生成模拟个体临床表现的小鼠模型具有重要的转化意义。我们的研究为研究不同的HER2提供了宝贵的工具组织特异性激活系统下肺癌的畸变。

  最近的一项恶性肿瘤基因组研究确定了HER2扩增作为肺癌驱动要素的作用。据我们所知,我们提供了第一个HER2过表达驱动肺腺癌从头肿瘤发生的体内证据。此外,我们还通过将 HW 小鼠与 EGFR-del19 小鼠杂交产生了一个独特的 DH 模型,这种 DH 菌株在一些对第一代 TKI 具有获得性耐受药物性的 EGFR 突变肿瘤中非常相似 HER2 过表达。这两种新型 HER2 菌株提供了第一个可用的 GEMM 工具来测试针对NSCLC中 HER2wt 的医治方式。HER2被提出作为 EGFR T790M 肿瘤中奥希替尼(osimertinib)的潜在耐受药物机制,但我们研究中证明的奥希替尼(osimertinib)对 HW 肿瘤的效力可能不支持这一假设。还值得注意的是,尽管奥希替尼(osimertinib)在HW小鼠模型中表现出强大而持久的抗癌反应,但在长期医治后对奥希替尼(osimertinib)产生了获得性耐受药物,最终导致HW小鼠去世。这种耐受药物性背后的机制需要进一步研究,特殊是当临床上使用奥希替尼(osimertinib)医治HER2扩增的患病者时。解决 BRD4 抑制剂是否能够克服 HW 小鼠模型中对奥希替尼(osimertinib)的耐受药物性将是一件有趣的事项。

  奥希替尼(osimertinib)(AZD9291)对 HER2wt的有效治疗效果也为在其他具有HER2扩增或过表达的恶性肿瘤(如乳腺癌)中测试它提供了依据。HER2 阳性乳腺癌约占这种恶性肿瘤类别的 20%,HKI 拉帕替尼(lapatinib)广泛用于这部分患病者的联合医治。但是,它可能会导致一小部分患病者出现严重的药副作用,例如腹泻。考虑到奥希替尼(osimertinib)作为单一药品具有极低药副作用的巨大治疗效果,它也可能有益于 HER2 阳性乳腺癌的医
奥希替尼(osimertinib)(AZD9291)靶向HER2的治疗效果-
治。

  总之,我们的结果为测试奥希替尼(osimertinib)(AZD9291)作为单药医治HER2扩增肺癌患病者和作为针对HER2突变的联合治疗方法提供了强有力的依据。这里使用的 HER2 GEMMs 也是宝贵的临床前工具,用于评估其他未来药品方案对抗肺癌中个体HER2畸变的情况。除肺癌外,评估奥希替尼(osimertinib)在其他 HER2 驱动的肿瘤类别(如乳腺癌)中的治疗效果也是值得的。【微信:yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多:

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