泰瑞沙(tagrisso)、奥希替尼(osimertinib)使PRC2复合物失活以介导肿瘤生长抑制

南亚先生 2022年4月20日14:01:51奥希替尼泰瑞沙(tagrisso)、奥希替尼(osimertinib)使PRC2复合物失活以介导肿瘤生长抑制已关闭评论阅读模式
摘要

  失调的 Polycomb 抑制复合物 2 (PRC2) 与肿瘤发生和进展密切相关,使其成为表观遗传癌症治疗的宝贵靶点。破坏PRC2酶活性所需的EZH2-EE

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  失调的 Polycomb 抑制复合物 2 (PRC2) 与肿瘤发生和进展密切相关,使其成为表观遗传恶性肿瘤医治的宝贵靶点。破坏PRC2酶活性所需的EZH2-EED互相作用是一种很有前途的恶性肿瘤医治策略。然而,这种抑制剂仍然是有限的。通过 NanoBRET 技术对大约 1300 种化合物进行了细胞内蛋白质-蛋白质互相作用筛选。进行免疫共沉淀 (Co-IP)、蛋白质热迁移测定 (PTSA) 和细胞热迁移测定 (CETSA) 以研究泰瑞沙(tagrisso)/奥希替尼(osimertinib)对 PRC2 的调节。检查了AZD9291对乳腺癌(BC)细胞和弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)细胞的抗癌作用。MicroRNA 阵列分析、荧光素酶报告基因分析、并进行了qRT-PCR以鉴定AZD9291、EZH2和miR-34a之间的互相作用和调控。我们发现,奥希替尼(osimertinib),一种有效的选择性EGFR抑制剂,破坏了EZH2-EED的互相作用,导致PRC2活性受损和EZH2蛋白下调。

  此外,奥希替尼(osimertinib)通过上调肿瘤抑制因子 miR-34a 的表达来减少 EZH2 mRNA 的表达。我们的研究结果表明,AZD9291 能够作为进一步开发 PRC2 蛋白-蛋白互相作用拮抗剂的先导化合物,并且 EZH2 mRNA 可能通过非经典碱基配对成为 miR-34a 的直接靶标。导致PRC2活性受损和EZH2蛋白下调。

  表观遗传调节剂正在成为一类新的药品靶点,EZH2是热门靶点之一。然而,EZH2 酶抑制剂的临床好处仍然不能令人满意,并且仅限于某些血液系统癌症。尽管其他类别的 EZH2 抑制剂仍有待优化,但此类 EZH2-EED 互相作用干扰物仍处于临床前程度。在这项研究中,我们发现奥希替尼(osimertinib)是一种有效的选择性 EGFR 抑制剂,它扰乱了 EZH2-EED 的互相作用,导致 PRC2 活性受损,促进 EZH2 降解,这与 EGFR 表达无关。此外,AZD9291 上调 miR-34a 的表达,miR-34a 靶向 EZH2 3'UTR 并减少其 mRNA 和蛋白质水平。所有这些数据都支持 奥希替尼(osimertinib)能够作为进一步开发的先导化合物。

  EZH2 在各种癌症中异常过表达,例如前列腺癌、乳腺癌和卵巢癌。EZH2 在恶性肿瘤进展中的作用被强调和阐明。越来越多的证据表明,除了以依赖于 PRC2 的方法作为组蛋白修饰剂发挥作用外,EZH2 还充当转录抑制因子和转录共激活因子,不依赖于 H3K27me3,而是依赖于不同的细胞环境。通过调节关键基因表达,EZH2 促进细胞存活、增殖、侵袭和癌细胞的耐受药物性。因此,EZH2 是恶性肿瘤医治的潜在靶点,靶向 EZH2 表达调节的化合物也可能是另一种对各种肿瘤疾病有效的方式。3-Deazaadenosine A (DZNep) 是一种非特异性 EZH2 抑制剂,可减少 EZH2 和 H3K27me3 标记的蛋白质水平,从而在各种癌症中表现出抗癌作用。然而,据报道 DZNep 在动物模型中具有治疗效果但也有毒性。在这里,我们证明奥希替尼(osimertinib)能够破坏 PRC2 复合物并减少 EZH2 mRNA 表达,从而抑制肿瘤生长。

  泰瑞沙(tagrisso)/奥希替尼(osimertinib)作为一种不可逆的突变选择性EGFR抑制剂,对NSCLC患病者的医治显
泰瑞沙(tagrisso)、奥希替尼(osimertinib)使PRC2复合物失活以介导肿瘤生长抑制
示出扑灭效果。在这项研究中,它首次被定性为针对 EZH2 酶促功能和蛋白质表达的 PRC2 抑制剂。这些发现为PRC2抑制剂提供了新的分子骨架,以及更好的医治选择,尤其是在大多数实体瘤和大亚群血液系统癌症中,其中EZH2以野生型形式过表达。【微信:yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多:

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