多泽润、达可替尼对奥希替尼(osimertinib)耐受药物后具有罕见突变患病者的治疗效果

南亚先生 2022年4月20日14:01:14奥希替尼多泽润、达可替尼对奥希替尼(osimertinib)耐受药物后具有罕见突变患病者的治疗效果已关闭评论阅读模式
摘要

  获得性EGFRC797X 突变已被确定为对奥希替尼最显着的耐药性,并且EGFRL718 和 L792 残基的新继发突变也已被证明赋予奥希替尼耐药性,使得奥希

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  获得性EGFRC797X 突变已被确定为对奥希替尼(osimertinib)最显着的耐受药物性,并且EGFRL718 和 L792 残基的新继发突变也已被证明赋予奥希替尼(osimertinib)耐受药物性,使得奥希替尼(osimertinib)医治后的药品选择成为一个难题。据报道,达可替尼多泽润)对奥希替尼(osimertinib)耐受药物后获得罕见化合物突变的患病者有潜在影响;然而,迄今为止几乎没有证据。在对后线奥希替尼(osimertinib)耐受药物的五名肺腺癌患病者中,EGFR的重复发突变L792 和/或 L718 是使用来自血浆或胸腔积液的组织或无细胞 DNA 的靶向下一代测序鉴定的。在奥希替尼(osimertinib)耐受药物后开始使用达可替尼;然而,所有患病者均在 2 个月内进展。分子结构模拟显示,L792H + T790M 和 L718Q 突变可能会干扰达可替尼与 EGFR 的结合,并可能导致原发性耐受药物。据我们所知,我们的病例系列研究是第一个报告达可替尼对后期奥希替尼(osimertinib)耐受药物后具有罕见复杂突变的患病者的临床治疗效果。

  迄今为止,由于几乎没有临床证据,因此在奥希替尼(osimertinib)耐受药物环境中将达可替尼(多泽润)应用于罕见的化合物突变仍然难以捉摸。据我们所知,我们的病例系列研究是第一个报告达可替尼在这部分患病者中的临床治疗效果,并试图在分子水平上解释治疗效果。

  到目前为止,对奥希替尼(osimertinib)的耐受药物机制已经得到了较好的研究,能够大致分为EGFR依赖性(靶向)(如EGFRC797X 突变等)或EGFR非依赖性(脱靶)) 机制(包括MET、HER2、PIK3CA的扩增,以及BRAF、KRAS和PIK3CA中的其他突变,以及FGFR3、RET和NTRK中的致癌融合突变),以及更多EGFR依赖突变发生在后线奥希替尼(osimertinib)设置中比在一线中。详细而言,对一线奥希替尼(osimertinib)耐受药物的靶向机制包括 C797X (7%)、L718Q + C797S (1%)、L718Q + ex20ins (1%) 和 S768I (1%) 等复杂突变的发展没有明确的 T790M 共存。相比之下,对后线奥希替尼(osimertinib)耐受药物的靶向机制包括 C797X (15%)、L792H/F+C797S (1%)、L792H (1%)、G796S (1%)、L718Q (1%)、和 ex20ins (1%) 。

  在杨等人进行的一项队列研究中。在奥希替尼(osimertinib)耐受药物的 NSCLC 病例中,L792X 和 L718X 突变区别为 10.8% (10/93) 和 9.7% (9/93),但高于 28.9% (11/38) 和 18.4% ( 7/38) 的 T790M 阳性 NSCLC 病例,区别。此外,大多数 L792 突变病例伴有cisT790M 突变,这与之前的研究一致。在我们的研究中,三个携带 L792X 突变的病例中有两个保留了 T790M 突变,并且都是顺式的与 T790M;然而,其他三个携带 L718X 突变的病例在 T790M 中不存在。
多泽润、达可替尼对奥希替尼(osimertinib)耐受药物后具有罕见突变患病者的治疗效果
有趣的是,所有患病者的初始突变都是L858R,并且在奥希替尼(osimertinib)医治后均未出现最常见的C797S突变/MET扩增,这表明L718X突变具有独立于C797X的耐受药物机制。

  达可替尼(多泽润)在罕见突变(如外显子20插入、外显子20 S768I、外显子18 G719C)中的应用逐渐受到关注。小林等人通过体外研究证明,达可替尼(多泽润)对 L792F 突变的阿法替尼(afatinib)耐受药物 Ba/F3 细胞显示出有希望的医治效果。Nishino 等人进行的另一项体外实验表明达可替尼对 L792F/H 或 L718Q/V 突变的 Ba/F3 细胞有效。然而,在我们目前的研究中,它并没有证明预测期望的临床治疗效果。根据我们的分子模拟结果,在 EGFR T790M&L792H-达可替尼复合物中,残基 M790 和 H792 分解能量互相作用源自范德华互相作用,总贡献ΔE总均高于 EGFR WT,表明 T790M 和 L792H 共突变的存在损害了达可替尼的治疗效果。L718 侧链在与达可替尼结合的野生型 EGFR 酪氨酸激酶结构域 (PDB ID 4I24) 的晶体结构中与药品的苯环接触。因此,用 V 或 Q 取代 L718 极有可能改变达可替尼结合的模式或方向。事实上,我们的分子模拟分析表明,在 EGFR L718Q-达可替尼复合物中,残基 Q718 分解能量互相作用源于范德华互相作用,并且总贡献ΔEtotal高于 EGFR WT。此外,计算的总结合自由能(ΔG结合) 对于 EGFR T790M&L792H-达可替尼和 EGFR L718Q-达可替尼 复合物均高于 EGFR WT-达可替尼,表明抑制肿瘤生长的药品浓度要高得多,这解释了为何基于细胞的测定产生了与我们研究中的临床应用不同的良好结果.另一个不容忽略的问题是,细胞试验中构建的细胞系不是在多重处置后获得的,而是通过诱变直接构建的,模仿了一线奥希替尼(osimertinib)医治。患病者在多次医治后通常有更多的伴随基因突变和更大的肿瘤异质性,这是细胞检查与临床结果不一致的重要原理。

  总之,我们的病例系列表明,达可替尼(多泽润)可能对奥希替尼(osimertinib)耐受药物后发生 L792X 和 L718X 突变的患病者无效。需要更多的临床数据来确认 2G TKI(达可替尼和阿法替尼(afatinib))是否在这部分患病者中具有潜在应用。【微信:yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多:

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