奥希替尼(osimertinib)(AZD9291)的耐受药物性取决于临床前模型中的ERK讯号传导

南亚先生 2022年4月18日14:01:03奥希替尼奥希替尼(osimertinib)(AZD9291)的耐受药物性取决于临床前模型中的ERK讯号传导已关闭评论阅读模式
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   AZD9291 (奥希替尼)被批准用于 EGFR T790M 阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者在先前 EGFR TKI 进展后的标准治疗。此外,AZD9

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  AZD9291奥希替尼(osimertinib))被批准用于 EGFR T790M 阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患病者在先前 EGFR TKI 进展后的标准医治。此外,AZD9291目前正在被评估为具有激活EGFR突变的NSCLC患病者的一线医治。基于之前的实验,AZD9291作为一线医治的耐受药物性也可能出现。因此,识别和了解 AZD9291 作为一线医治的耐受药物机制有助于指南未来治疗方法的开发。AZD9291 抗性细胞 (PC9/AZDR) 使用 EG
奥希替尼(osimertinib)(AZD9291)的耐受药物性取决于临床前模型中的ERK讯号传导
FR 抑制剂初治 PC9 细胞建立。使用下一代测序 (NGS) 和蛋白质组分析仪阵列分析抗性机制。对 AZD9291 的耐受药物性是通过一种不依赖 EGFR 的机制异常激活 ERK 讯号而产生的。体外和体内。PC9/AZDR 细胞也表现出延长的 MET 表达和 HRAS G13R 突变。此外,在 AZD9291 处置后,PC9/AZDR 细胞中的 maspin 表达更高。坚持的 ERK 激活赋予了对 AZD9291 作为一线医治的抗性。因此,共同靶向 EGFR 和 MEK 可能是克服 AZD9291 耐受药物性的有效策略。

  在针对 EGFR T790M 和激活 EGFR 突变的第三代 EGFR TKI 开发之后,对 EGFR-TKI 获得性耐受药物患病者的医学护理标准正在迅速改变。AZD9291(奥希替尼(osimertinib))是先前 EGFR TKI 医治失败后 EGFR T790M 阳性 NSCLC 患病者的医学护理标准。然而,已经在 EGFR T790M 突变 NSCLC 患病者中描述了对 AZD9291 的获得性耐受药物。AZD9291 耐受药物的主要机制是获得 EGFR C797S 突变。AZD9291 抗性的其他机制包括 HER2 和 MET 扩增、RAS 通路激活和 MAPK 激活。AZD9291 在一线环境中也显示出有希望的抗肿瘤活性。尽管预计肿瘤最终会在一线环境中对 AZD9291 产生耐受药物性,但其确切机制仍有待阐明。

  在这项研究中,在对 AZD9291 作为一线医治耐受药物的临床前模型中,细胞似乎绕过了 EGFR 讯号转导以求生存。在 AZD9291 存在的情况下,尽管 EGFR 磷酸化减少,但它们仍经历了下游 ERK 讯号传导的坚持激活。此外,在 AZD9291 医治 AZD9291 抗性细胞后,WNK1(一种 EGFR 讯号中 MAPK 的调节剂)的磷酸化被诱导。WNK 激酶参与细胞增殖的增强,被称为细胞凋亡抑制剂。因此,由 AZD9291 引发起的 WNK1 活性延长可能是 AZD9291 抗性细胞中坚持激活 ERK 的推定机制。

  MEK 抑制剂与 AZD9291(奥希替尼(osimertinib)) 的组合使 AZD9291 抗性细胞重新敏感。我们的结果与之前的报道一致,即 MEK 抑制剂如司美替尼 (AZD6244) 与第三代 EGFR TKI 联合克服获得性耐受药物。

  Ras 激活是 NSCLC 中耐受药物性的替代旁路途径。对 EGFR TKI 的耐受药物性可能与对 RAS/MAPK 讯号的依赖性延长有关,包括 ERK 激活。先前的一项研究证明了 AZD9291(奥希替尼(osimertinib)) 和 MEK 抑制剂 AZD6244 的组合对 NSCLC 生长的治疗效果,无论 EGFR T790M 状态怎样。MAPK1 和 NRAS Q61K 突变的扩增以及 KRAS 和 NRAS 的拷贝数延长被确定为临床前模型中对 AZD9291 的耐受药物机制]。此外,MEK 抑制剂与 AZD9291 的组合恢复了 AZD9291 耐受药物细胞的敏感性,包括那些具有 MET 扩增、EGFR C797S 突变或未知机制的细胞。作者表明,ERK 依赖性 Bim 和 Mcl-1 降解的调节对于携带 EGFR 激活突变的 NSCLC 的抗癌活性至关重要。此外,在 WZ4002 的耐受药物模型中也报道了 ERK 讯号的重新激活,这表明 ERK 讯号介导的耐受药物性不是 AZD9291 特异性的。然而,AZD9291 耐受药物细胞中的 MEK/ERK 通路对 AZD9291 医治无反应的原理尚未完全阐明。

  我们的研究还在 PC9/AZDR 细胞中发现了 HRAS G13R 突变。虽然之前的病例报告发现 HRAS G13D 突变在结直肠癌中对抗 EGFR 单克隆抗体的耐受药物性,但这是第一次报道 HRAS 激活突变在 NSCLC 中赋予对 AZD9291 的获得性耐受药物性。HRAS 突变已在各种恶性肿瘤类别中发现,占 NSCLC 中所有突变的 1%。NSCLC 中的 HRAS Q61L 突变可能具有侵袭性,并与较差的总体预后相关。在 I 期试验中,MEK 抑制剂 RO5126766 在 HRAS 突变患病者中诱导 20% 的肿瘤变小。然而,HRAS 突变耐受药物背后的分子机制描述得很少。尽管 HRAS 降低对 PC9/AZDR 细胞中的基础 ERK 磷酸化水平没有影响,但应测试 HRAS G13R 突变的确切功能。

  总之,这项研究证明了 ERK 激活在 AZD9291(奥希替尼(osimertinib))作为一线医治耐受药物中的关键作用。AZD9291 和 MEK 抑制剂的组合可能是一种有效的策略,不仅能够在二线医治中医治 AZD9291 耐受药物,而且在一线医治中医治 AZD9291 耐受药物。【微信:yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多:

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