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第一代和第二代表皮生长因子受体 (EGFR) 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 是具有敏感EGFR突变（即外显子 19）的转移扩散性非小细胞肺癌 (NSCLC) 的循证一线医治删除或 L858R）。然而，对 EGFR TKI 单一治疗方法的获得性耐受药物总是发生在一年的中位时间范围内。常见的生物耐受药物性形式是通过选择具有EGFRT790M 突变的肿瘤克隆，该突变存在于 >50% 的重复活检中。EGFR的存在T790M 突变否定了吉非替尼(gefitinib)、厄洛替尼(erlotinib)和阿法替尼(afatinib)的抑制活性。通过探索一系列与 EGFR 的氨基酸残基 C797 结合并优先抑制突变形式的 EGFR 而非野生型受体的共价嘧啶 EGFR 抑制剂，已鉴定出一类新的第三代 EGFR TKI。我们回顾了第三代 EGFR TKI 奥希替尼(osimertinib)（osimertinib）用于医治EGFR-T790M 的 NSCLC 的快速临床开发和批准。
奥希替尼(osimertinib)（osimertinib）已被证明在体外和小鼠模型中对EGFRL858R 或外显子 19 缺失和复合EGFRL858R+T790M 或外显子 19 缺失+T790M 肿瘤具有显着活性，同时对野生型 EGFR 的活性显着减少。基于有希望的临床前数据，启动了 I 期 AURA 试验以评估奥希替尼(osimertinib)对局部晚后期或转移扩散性EGFR突变 NSCLC 患病者的安全特性和有效性，这些患病者在接受首次或第二代 EGFR TKI。该研究共纳入来自日本、韩国、台湾、法国、西班牙、德国、澳大利亚、英国和美国 33 个地点的 253 名患病者
该研究包括两个队列。剂量递增队列包括 31 名患病者，剂量扩展队列包括 222 名接受奥希替尼(osimertinib)医治的患病者，每日 20 mg至 240 mg的五种剂量。奥希替尼(osimertinib)显示出有希望的治疗效果，ORR 为 51%。在评估疾病反应的 239 名患病者中，1 名患病者表现出完全反应，122 名（51%）有部分反应，78 名（33%）有疾病稳定，34 名（14%）有疾病进展，4 名（2%）能够不予评估。亚洲和非亚洲患病者的 ORR 相似（50% 对 54%）。在每个检测的剂量水平下，反应率也相似。基于所有奥希替尼(osimertinib)剂量水平的反应率相似且每日 160 mg和 240 mg剂量延长毒性的数据，未来研究采用每日 80 mg的剂量，
奥希替尼(osimertinib)（osimertinib）在肿瘤携带EGFRT790M 突变的患病者中表现出更好的治疗效果。在 127 名经申办者中心检查确认为EGFRT790M 并接受疾病反应评估的患病者中，ORR 为 61%。在中心测试中未检查到EGFRT790M 突变的患病者显示 ORR 仅为 21%。总体而言，中位 PFS 为 8.2 个月。EGFRT790M 突变阳性肿瘤患病者的中位 PFS 为 9.6 个月，而没有突变的患病者中位 PFS 为 2.8 个月。
奥希替尼(osimertinib)（osimertinib）在 I 期 AURA 试验中的耐受性相对较好。在 28 天的评估时间段，在每日 20 mg至 240 mg的任何剂量水平下均未观察到剂量限制性毒性。在该试验的 253 名患病者的联合队列中，最常见的不良(系统自动过滤词)包括腹泻 (47%
)、皮疹 (40%)、恶心 (22%) 和食欲下降 (21%)。腹泻和皮疹随着奥希替尼(osimertinib)剂量的延长而延长。然而，总体而言，与其他批准的 EGFR TKI 的历史数据和临床经验相比，奥希替尼(osimertinib)与较少的皮肤病学和胃肠道毒性相关。32% 的患病者发生了任何 3 级或更高级别的不良(系统自动过滤词)，尽管只有 13% 的患病者经历了被认为与药品相关的 3 级或更高级别的不良(系统自动过滤词)。22% 的患病者出现严重不良(系统自动过滤词)，6% 的患病者经历了被认为与药品相关的严重不良(系统自动过滤词)。不良(系统自动过滤词)促使 7% 的患病者减量药品，6% 的患病者停药。亚洲和非亚洲患病者之间不良(系统自动过滤词)的频率和严重阶段相似。
奥希替尼(osimertinib)（osimertinib）是一种共价第三代 EGFR TKI，对EGFRT790M 耐受药物突变和常见的 EGFR 激活突变具有显着活性，在临床给药方案中对野生型EGFR活性低。奥希替尼(osimertinib)是一种新型化合物，具有与其他 TKI 不同的结构和药理学，包括其他共价第三代 EGFR TKI。奥希替尼(osimertinib)的 I 期和 II 期研究显示 ORR 范围为 57-71%，具有良好的皮肤和胃肠道药副作用。几项 III 期试验正在评估奥希替尼(osimertinib)作为EGFRT790M 突变 NSCLC 的二线医治以及任何EGFR激活突变的 NSCLC 的一线医治。
奥希替尼(osimertinib)（osimertinib）是第一个在美国和欧洲获得批准用于医治EGFRT790M 突变的 NSCLC 的 EGFR TKI。
EGFRT790M 突变占对第一代和第二代 EGFR TKI 获得性耐受药物的大部分，是医治 EGFR 突变晚后期非小细胞肺癌的一个重大障碍。奥希替尼(osimertinib)（osimertinib）已在 I 期和 II 期研究中证明了治疗效果和安全特性参数，并成为第一个获得批准用于医治EGFRT790 突变的 NSCLC 的 EGFR 抑制剂。患有EGFR激活突变的晚后期 NSCLC 患病者在一线 EGFR 抑制剂上进展，传统上被提供铂双药化学疗法作为二线医治。铂类双药化学疗法产生约 30% 的适度 ORR，显着低于奥希替尼(osimertinib) I 期和 II 期研究报告的 51-71% ORR。奥希替尼(osimertinib)是否真的优于标准铂类双药化学疗法作为 T790M 获得性耐受药物患病者的二线医治，目前正在 III 期研究 AURA3 中进行评估。尽管如此，鉴于奥希替尼(osimertinib)总体上有利的药副作用以及有希望的 I 期和 II 期治疗效果数据，包括作者在内的大多数肿瘤学提供者可能会支持奥希替尼(osimertinib)并将化学疗法保留为三线医治。医治EGFRT790M 阳性 NSCLC 的另一种选择是使用阿法替尼(afatinib)加西妥昔单抗的双重 EGFR 抑制，该计划充满了严重的皮肤不良(系统自动过滤词)，ORR 仅为 29%。后一种策略可能不再用于由EGFRT790M 介导的对 EGFR TKI 的获得性耐受药物。
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