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EGFR 外显子 20 插入 (Ex20Ins) 占非小细胞肺癌 (NSCLC) 中 EGFR 激活突变的 4-10%。EGFR Ex20Ins 肿瘤通常对第 1次和第 2 次无反应一代 EGFR 抑制剂，目前对 EGFR Ex20Ins 的 NSCLC 患病者的医学护理标准是常规的细胞毒性化学疗法。因此，开发可以更有效地靶向具有 EGFR Ex20Ins 突变的 NSCLC 的 EGFR TKI 代表了该患病者亚群的重大进步。奥希替尼(osimertinib)（AZD9291）是第三代EGFR TKI，获得批准用于医治携带EGFR T790M的晚后期NSCLC；然而，奥希替尼(osimertinib)在 EGFR Ex20Ins NSCLC 中的活性尚未得到充分评估。使用携带最普遍的 Ex20Ins 突变的 CRISPR-Cas 9 工程细胞系，即 Ex20Ins D770_N771InsSVD (22%) 或 Ex20Ins V769_D770InsASV (17%)，以及一系列源自患病者的异种移植物，我们已经表征了奥希替尼(osimertinib)和 AZ5104（一种循环代谢物） osimertinib) 对含有 Ex20Ins 的 NSCLC 的活性。在体外并证明了对体内含有最普遍的 Ex20Ins 的 EGFR 突变肿瘤异种移植物的坚持肿瘤生长抑制。本文使用一系列患病者来源的异种移植模型进一步描述了奥希替尼(osimertinib)和 AZ5104 在携带 EGFR Ex20Ins 的 NSCLC 中的抗癌活性。这些数据共同支持奥希替尼(osimertinib)在 EGFR Ex20Ins NSCLC 患病者中的临床实验。
尽管批准的 EGFR TKI 治疗方法在医治 EGFR 突变 N
SCLC 方面取得了成功，但这些药品的好处仍然主要限于诊疗断定为典型常见 Ex19del 和 L858R 突变亚型的患病者。除了 L858R 和 Ex19del，Ex20Ins 突变体占 EGFR 突变的第三大流行组，占该片段的 4-10%。然而，这个 Ex20Ins 子组在很大阶段上对当前的 TKI 无效，并且仍然是需要确定新的有效医治方案的未满足需求的关键领域。为此，我们评估了下一代 EGFR TKI 奥希替尼(osimertinib)（AZD9291）及其代谢物 AZ5104 在代表最常见 EGFR 外显子 20 插入的各种临床前模型中的活性。尽管之前的一份报告已经假设奥希替尼(osimertinib)在 Ex20Ins 环境中的潜力，这项研究仅限于使用体外Ba/F3 工程细胞模型，因此我们采取了一种更全面的方式来评估奥希替尼(osimertinib)在更多临床相关模型中的其他体内研究。
Ex20Ins 面临的一个关键挑战是突变景观的多样性要高得多，已识别出 100 多个潜在突变，因此无法分析所有可能的 Ex20Ins 变体。因此，我们的主要策略是将奥希替尼(osimertinib)的评估重点放在两种最普遍的 Ex20Ins 形式（D770_N771InsSVD 和V769_D770InsASV）上，它们约占此类患病者的 40%。我们的研究结果提供了证据，即 Ex20Ins 突变的两种最流行的变体，SVD (D770_N771InsSVD) 和 Ex20Ins ASV (V769_D770InsASV) ，以类似于经典激活突变的方法组成性活跃。重要的是，我们在此报告了奥希替尼(osimertinib)和 AZ5104（奥希替尼(osimertinib)的循环代谢物）针对这两种临床上最普遍的 Ex20Ins 突变变体的临床前活性。尽管与 EGFRex20Ins 存在突变异质性，但我们建议能够有效靶向这些普遍突变的 TKI 可能至少为该 EGFR 突变亚群提供显着的临床好处。此外，我们使用工程临床前模型和源自患病者的异种移植物 (PDX) 证明了针对各种不太常见的 Ex20Ins 突变的活性，表明靶向多种变体形式的更大潜力。
使用体外磷酸化 EGFR 研究，奥希替尼(osimertinib)（AZD9291）及其活性代谢物 AZ5104 有效抑制 EGFR 的 Ex20Ins 突变形式，其效力与先前发表的常见激活和 T790M 突变体相当。与野生型 EGFR 相比，奥希替尼(osimertinib)被设计为对常见的激活和 T790M 突变体具有选择性活性。尽管 Ex20Ins 突变体在 ATP 结合位点附近缺乏与 T790M 相关的结构差异，与其他 TKI 相比，奥希替尼(osimertinib)的突变选择性特点似乎仍然存在于 Ex20Ins 变体中。TKI 的野生型 EGFR 活性被认为是限制针对突变 EGFR 靶标的可实现临床暴露的关键要素，因此可能会影响临床好处。因此值得注意的是，虽然阿法替尼(afatinib)在体外对 Ex20Ins 变体同样显示出高水平的磷酸化 EGFR 效力，但与奥希替尼(osimertinib)相比，它也同样显示出更高水平的针对 wt-EGFR 的效力。
总之，本文介绍的工作提供了奥希替尼(osimertinib)（AZD9291）与该领域其他批准的 TKI 相比的全面的临床前体外和体内评估。与之前的报告一致，我们的数据支持奥希替尼(osimertinib)与前一代 TKI 相比具有差异化特点：在一系列 Ex20Ins 变体中具有高体外效力，证据表明 wtEGFR 的选择性边际更一致和更有利，以及在临床相关剂量下，在一系列异种移植物和 PDX 模型中具有卓越的治疗效果。尽管有必要进行额外的临床前研究，以进一步了解 Ex20Ins 生物学和在这种多样化的突变环境中对奥希替尼(osimertinib)等 TKI 的反应，但这些研究在完全预测临床好处方面存在局限性，而且无法完全概括多重复杂性，如 PK差异、代谢物贡献、剂量水平等。因此，我们建议需要进行实证临床研究，以充分评估奥希替尼(osimertinib)（AZD9291）在各种 Ex20Ins 突变环境中的效力并告知最好剂量。
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