奥希替尼(osimertinib)(AZD9291)的群体药代动力学和暴露反应

南亚先生 2022年4月15日14:00:58奥希替尼奥希替尼(osimertinib)(AZD9291)的群体药代动力学和暴露反应已关闭评论阅读模式
摘要

  开发 奥希替尼 (AZD9291) 及其代谢物 (AZ5104) 的群体 (pop) 药代动力学 (PK) 模型,并研究选定疗效和安全性参数的暴露-反应关系

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  开发奥希替尼(osimertinib) (AZD9291) 及其代谢物 (AZ5104) 的群体 (pop) 药代动力学 (PK) 模型,并研究选定治疗效果和安全特性参数的暴露-反应关系。

  方式

  PK、安全特性和有效性数据来自两项非小细胞肺癌 (NSCLC) 患病者研究 (n =748) 和一项健康志愿者研究 (n =32),在单次或多次给药 20–240 毫克 后奥希替尼(osimertinib)。非线性混合效应建模用于表征 popPK。个体暴露值用于研究与实体瘤反应评估标准(RECIST 1.1)治疗效果参数和关键安全参数(皮疹、腹泻、QTcF)的关系。

  结果

  开发了以联合方法充分描述奥希替尼(osimertinib)及其代谢物 AZ5104 的 popPK 模型。体重、血清白蛋白和种族在分析中被确定为 PK 的显着协变量,但未发现对奥希替尼(osimertinib)暴露有临床相关影响。在所研究的剂量范围内,未发现暴露与治疗效果之间的关系。在暴露与皮疹或腹泻的发生之间以及浓度与 QTcF 之间观察到线性关系,在 80 毫克 每日一次的最大浓度下,预测的平均(上 90% 置信区间)延长 14.2 (15.8) ms剂量稳定。

  结论

  为奥希替尼(osimertinib) (AZD9291) 和 AZ5104 开发了 PopPK 和暴露反应模型。暴露与治疗效果之间没有关联,但观察到暴露与安全终点(皮疹、腹泻和 QTcF)之间存在线性关系。

  该研究是第一个基于人群的评估奥希替尼(osimertinib) PK 的方式,并且可以评估关键治疗效果和安全特性终点的 ER 关系。

  从第一批患病者中观察到奥希替尼(osimertinib) (AZD9291) 的积极临床活性意味着在患病者研究 (AURA) 中首次快速招募患病者,从而可以在 20-240 毫克 剂量范围内的大量患病者中收集相对丰富的数据。两项 II 期研究(AURA 扩展和 AURA2)提供了 80 毫克 的进一步数据和对 QTcF 潜在影响的调查。

  与模型开发相关的挑战包括活性代谢物的存在,通过开发母体和代谢物的联合 popPK 模型来解决。代谢物的转化率固定为 25%,因为无法从收集的数据中确定实际值,这可能是由于奥希替尼(osimert
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inib)和 AZ5104 的个体血浆浓度-时间曲线之间高度相关的结果。这可能高估了奥希替尼(osimertinib)代谢为 AZ5104 的比例,因为 AZ5104 的血浆暴露量约为奥希替尼(osimertinib)血浆暴露量的 10%;然而,由于代谢分数是与模型中所有其他参数联合估计的比例因子,因此所选值不会影响数据的拟合优度,也不影响奥希替尼(osimertinib)和 AZ5104 浓度的基于模型的模拟。

  最终的 popPK 模型包括奥希替尼(osimertinib) (AZD9291) 的一级口服吸收,然后是两个串联的隔室:一个用于奥希替尼(osimertinib),一个用于 AZ5104。PK 变异性的主要预测因子是体重、基线血清白蛋白水平和种族。在 43-90 kg 的体重范围内,预计奥希替尼(osimertinib) AUCss的变化为 –20% 至 +30%(与 62 kg 中位体重的 AUCss相比),以及 –40% 至 +50%更改为 AZ5104 AUCss。AZ5104 AUCss减少在国内、日本、非国内/非日本的亚洲和非亚洲非高加索患病者中,预计 10-23% 与高加索患病者相比;其原理尚不明白,因为奥希替尼(osimertinib)和 AZ5104 主要由 CYP3A7代谢;因此,遗传多态性影响新陈代谢的可能性很小。年龄、性别、配方和吸食烟草状况对奥希替尼(osimertinib)或 AZ5104 的 PK 没有影响。根据对肝脏(天冬氨酸氨基转移扩散酶、ALT 或胆红素)和肾 (CrCL) 功能的替代标志物的评估,预计肾和肝功能不会影响暴露。与 HV 相比,在 NSCLC 患病者中观察到较低的清除率,导致与相同剂量的患病者相比,HV 暴露较低;其原理没有进一步评估;然而,这在肿瘤学中并不少见。

  在 20-240 毫克 剂量范围内,反应几率没有随着奥希替尼(osimertinib) (AZD9291) 或 AZ5104 的暴露而改变。同样,没有证据表明暴露与 DoR 或目标病变大小相对于基线的最好百分比变化之间存在关系,尽管在本分析时参与 II 期研究的患病者的 DoR 数据不成熟。同样,数据太不成熟,无法评估无进展生存期或总生存期。由于研究的所有剂量都是有效的,因此缺乏 ER 关系可能是因为在此暴露范围内已高达最大反应,而在较低暴露下药品效应的阶段较低的证据基本上不存在。

  虽然没有明显的治疗效果 ER 关系,但安全特性 ER 关系是明显的。出现皮疹或腹泻的可能性,即野生型 EGFR 抑制的典型 AE ,随着暴露的延长而延长,并且确定了 ΔQTcF 和奥希替尼(osimertinib)浓度之间的线性关系。与替代医治相比,批准的 80 毫克 剂量的皮疹和腹泻效应被认为是有限的并且预测的 ΔQTcF 效应的量化为处方者提供了有价值的信息。

  本文介绍的综合药理学方式可以对使用奥希替尼(osimertinib) (AZD9291) 医治 EGFR T790 M 突变阳性 NSCLC 患病者进行最好知情的利益-风险评估。使用奥希替尼(osimertinib)观察到一个大的医治窗,在所有研究剂量下都有明显的临床活性,并且没有定义最大耐受剂量。虽然确定了影响奥希替尼(osimertinib) PK 的协变量,但预计没有一个变量会使暴露延长 > 2 倍(大于 160 毫克 剂量)或减少至 50% 以下(低于 40 毫克 剂量),因此没有发现需要调整剂量的协变量。这些分析支持这样的结论,即每天一次80mg的剂量,即在美国、欧盟和日本批准的剂量,提供了一个积极的获益-风险概况,最大限度地提高临床活动,同时最大限度地降低不同人群的协变量之间的不良反应几率。

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