泰瑞沙(tagrisso)、奥希替尼(osimertinib)耐受药物的潜在机制

南亚先生 2022年4月14日14:01:41奥希替尼泰瑞沙(tagrisso)、奥希替尼(osimertinib)耐受药物的潜在机制已关闭评论阅读模式
摘要

   泰瑞沙 /奥希替尼是一种第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 (EGFR-TKI),已在对早期 EGFR-TKI 耐药的非小细胞肺癌 (NSCLC) 患

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  泰瑞沙(tagrisso)/奥希替尼(osimertinib)是一种第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 (EGFR-TKI),已在对初期 EGFR-TKI 耐受药物的非小细胞肺癌 (NSCLC) 患病者中显示出显着的临床好处。获得了 T790M 突变。我们研究的目的是确定对奥希替尼(osimertinib)耐受药物的潜在机制,并将其与临床结果相关联。

  方式

  我们回顾性分析了在 2017 年 3 月 1 日至 2018 年 12 月 31 日时间段接受奥希替尼(osimertinib)医治的晚后期 NSCLC 患病者对先前 EGFR-TKI 的 T790M 突变获得性耐受药物。具有前奥希替尼(osimertinib)和耐受药物发展后的配对分子数据的患病者,这些数据未得到证实小细胞肺癌 (SCLC) 转化,被包括在分子分析集中。

  结果

  在分子分析集中评估的 49 名患病者中,24 名患病者保持 T790M 突变,而 25 名患病者表现出 T790M 缺失。49 名患病者中有 27 名发现分子修饰,包括 EGFR 获得性突变(C797S、C796S、G796S、V802I、V834L、E758D 和 G724S)、非 EGFR 依赖性突变(PIK3CA、ALK、BRAF、KRAS 和 TP53)、EGFR 扩增和MET扩增。在数据截止时,T790M 保留组的中位无进展生存期 (PFS) 为 9.3 个月,而 T790M 丢失组为 7.8 个月(P  = 0.053)。具有 EGFR 依赖性耐受药物机制的患病者(13.5 个月)的中位 PFS 显着长于具有替代途径激活的患病者(8.2 个月;P  = 0.012)。

  结论

  该研究揭示了晚后期 NSCLC 患病者对泰瑞沙(tagrisso)/奥希替尼(osimertinib)耐受药物的异质机制及其与临床结果的关联。维持 T790M 突变或具有 EGFR 依赖性耐受药物机制的患病者具有更
泰瑞沙(tagrisso)、奥希替尼(osimertinib)耐受药物的潜在机制
长的临床结果好处。

  耐受药物性是靶向恶性肿瘤医治的主要挑战。多项研究报道了对第三代EGFR-TKI泰瑞沙(tagrisso)/奥希替尼(osimertinib)耐受药物的机制,包括C797S突变、EGFR扩增、旁路激活、表型转化等。我们的数据补充了这些发现,提供了额外的国内数据设置、各种分子修饰的关联以及可能的耐受药物机制的临床结果。

  27 名患病者已确定推定的基因组耐受药物机制。我们发现 EGFR C797S 突变是我们研究中对泰瑞沙(tagrisso)/奥希替尼(osimertinib)常见的耐受药物机制,并且都与 T790M 突变在顺式中同时存在。在约 20-30% 的奥希替尼(osimertinib)获得性耐受药物病例中检查到这种突变,并且当 C797S以 T790M 突变顺式进行时,对多种 EGFR-TKI 耐受药物,包括吉非替尼(gefitinib)、厄洛替尼(erlotinib)、阿法替尼(afatinib)和奥希替尼(osimertinib)。无论 T790M 突变状态怎样,阿法替尼(afatinib)和西妥昔单抗的组合在对 EGFR-TKI 产生获得性耐受药物的患病者中显示出有希望的临床活性和可控的安全特性,这可能会克服这种 EGFR 三重突变。其他EGFR依赖性耐受药物机制的医治策略研究还很缺乏,需要进一步研究。IMpower 150 研究中化学疗法、贝伐单抗和阿特珠单抗的组合对于 EGFR 突变、先前 EGFR-TKI 失败的患病者来说是有希望的。不依赖EGFR的耐受药物机制主要是旁路激活,且大多与T790M突变互斥,提示联合医治的可能性。MET 扩增是一种常见的耐受药物机制,发生率为 10-30%。据报道,在临床环境中,泰瑞沙(tagrisso)/奥希替尼(osimertinib)医治进展后,EGFR-TKI 和克唑替尼(crizotinib)的组合对获得性 MET 扩增有效。还报道了 RAS-MAPK 通路的激活,例如 KRAS 突变和 BRAF 突变。在对奥希替尼(osimertinib)产生耐受药物性后,MEK 或 BRAF 抑制剂的组合可能会挽救这种机制。在我们的研究中,三名患病者在奥希替尼(osimertinib)耐受药物后检查到 NGS 阴性结果,这可能是由于肿瘤负荷相对较低,血浆样本中 ctDNA 水平较低。

  T790M-loss 和 T790M-retain 是 PD 时的两种基本模式。正如先前报道的那样,在我们的研究中,超过一半的患病者观察到 T790M 丢失,主要与旁路激活的发展同时发生,并且可能与初期对奥希替尼(osimertinib)的耐受药物性有关。我们发现保留 T790M 的患病者对奥希替尼(osimertinib)的临床结果(包括 PFS 和 TD)优于 T790M 丢失的患病者。由于 T790M 缺失的患病者更可能与旁路激活的发展相关,因此在我们的研究中,旁路激活的患病者队列的结果同样比具有 EGFR 依赖性耐受药物机制的患病者更差。以前没有具体报道过旁路激活与奥希替尼(osimertinib)医治临床结果的关联。永和等人分析了 MET 扩增和生存结果的相关联性,旁路激活的临床结果需要进一步探索。

  在分子分析组之外,四名患病者在泰瑞沙(tagrisso)/奥希替尼(osimertinib)耐受药物后发生了 SCLC 转化。据报道,在从第一代到第三代 EGFR-TKI 进展的 3 ~ 14% 的患病者中,SCLC 转化是一种获得性耐受药物机制。确认 SCLC 转化后,推荐铂类依托泊苷方案。

  总之,泰瑞沙(tagrisso)/奥希替尼(osimertinib)失败后的分子再分析对于指南个性化后续医治选择具有重要的临床效用。需要对新型或联合治疗方法进行进一步研究,以克服对奥希替尼(osimertinib)的耐受药物性。【微信:yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多:

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