泰瑞沙(tagrisso)、奥希替尼(osimertinib)用于具有罕见EGFR突变的非小细胞肺癌患病者

南亚先生 2022年4月14日14:01:38奥希替尼泰瑞沙(tagrisso)、奥希替尼(osimertinib)用于具有罕见EGFR突变的非小细胞肺癌患病者已关闭评论阅读模式
摘要

  大约 10% 的表皮生长因子受体 (EGFR) 突变阳性非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者存在不常见的突变。在这里,我们报告了 泰瑞沙 /奥希替尼在携带罕见

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  大约 10% 的表皮生长因子受体 (EGFR) 突变阳性非小细胞肺癌 (NSCLC) 患病者存在不常见的突变。在这里,我们报告了泰瑞沙(tagrisso)/奥希替尼(osimertinib)在携带罕见 EGFR 突变的 NSCLC 患病者中的治疗效果和安全特性。

  患病者和方式

  这是在韩国进行的一项多中心、单臂、开放标签的 II 期研究。经组织学证实具有除外显子 19 缺失、L858R 和 T790M 突变以及外显子 20 插入以外的 EGFR 突变的转移扩散性或重复发性非小细胞肺癌患病者符合研究条件。通过实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1 版每 6 周评估一次客观反应率的主要终点。次要终点是无进展生存期、总生存期、反应坚持时间和安全特性。

  结果

  2016 年 3 月至 2017 年 10 月时间段,共有 37 名患病者入组。除了一名在开始医治后撤回同意的患病者外,所有这些都是可评估的。中位年龄为 60 岁,其中 22 人(61%)为男性。在患病者中,61% 的患病
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者接受了奥希替尼(osimertinib)作为一线医治。确定的突变是 G719X (n = 19; 53%),其次是 L861Q (n = 9; 25%)、S768I (n = 8; 22%) 和其他 (n = 4; 11%)。客观缓解率为 50%(36 名患病者中的 18 名;95% CI,33% 至 67%)。中位无进展生存期为 8.2 个月(95% CI,5.9 至 10.5 个月),中位总生存期未高达。中位缓解坚持时间为 11.2 个月(95% CI,7.7 至 14.7 个月)。任何级别的不良(系统自动过滤词)包括皮疹(n = 11;31%)、瘙痒(n = 9;25%)、食欲下降(n = 9;25%)、腹泻(n = 8;22%)和呼吸困难( n = 8;22%),但所有不良(系统自动过滤词)都是可控的。

  结论

  泰瑞沙(tagrisso)/奥希替尼(osimertinib)在携带罕见 EGFR 突变的 NSCLC 患病者中表现出良好的活性和可控的毒性。

  这是第一项前瞻性研究,通过一项针对不常见 EGFR 突变(不包括外显子 20 插入)的多中心 II 期研究,证明第三代 EGFR TKI 泰瑞沙(tagrisso)/奥希替尼(osimertinib)在 NSCLC 中的治疗效果。在总共 36 名患病者中,ORR 为 50%,中位 PFS 为 8.2 个月。鉴于罕见的 EGFR 突变构成一组异质的基因改变,这种高反应率和长 PFS 具有临床意义。

  由于高分子异质性和低患病率,EGFR TKI 对具有罕见 EGFR 突变的 NSCLC 的临床治疗效果数据仍然不足。具有敏感 EGFR 突变(外显子 19 缺失或 L858R)的 NSCLC 患病者对 EGFR TKI 的反应率约为 60% 至 80%,而关于第一代或第二代 TKI 对患有 NSCLC 患病者的治疗效果的现有数据由于回顾性或事后分析,罕见的 EGFR 突变不一致。在 NEJ002 试验中,与常见 EGFR 突变(20%对76%;2.2 个月对11.4 个月)。相比之下,Wu 等人报道,57.1% 的 Gly719 或 Leu861 突变患病者对吉非替尼(gefitinib)或厄洛替尼(erlotinib)有客观反应,PFS 为 6.0 个月。最近,Yang 等人报告了对来自 LUX-Lung 2、LUX-Lung 3 和 LUX-Lung 6 试验人群的阿法替尼(afatinib)数据的事后分析。在具有罕见 EGFR 突变的患病者中,阿法替尼(afatinib)医治的 ORR 为 71%,PFS 为 11 个月,除了具有 T790M 或外显子 20 插入突变的患病者,其 ORR 为 9% 至 14%,PFS 小于 3 个月。基于这些结果,美国食品和药品管理局扩大了阿法替尼(afatinib)的适应病症,以包括对肿瘤具有非耐受药物性 EGFR 突变(包括 L861Q、G719X 和 S768I)的转移扩散性 NSCLC 患病者的一线医治。该研究最初侧重于同时具有 EGFR 敏感突变和罕见突变的患病者。相比之下,我们的研究只关注不常见的突变。我们通过不常见的突变类别进行了子集分析。外显子 18 G719X 突变在罕见突变中最为常见。这通常被认为是一种致敏突变,其 ORR 和疾病控制率与常见的 EGFR 突变相当。吴等记录了接受吉非替尼(gefitinib)或厄洛替尼(erlotinib)医治的 G719X 突变患病者的 ORR 为 53.3%,PFS 为 8.1 个月。相比之下,据报道,阿法替尼(afatinib)的 ORR 为 77.8%,PFS 为 13.8 个月。在当前研究中,ORR 和 PFS 区别为 53% 和 8.2 个月。尽管应小心进行交叉试验对比,但奥希替尼(osimertinib)在 G719X 突变患病者中的反应率与其他 EGFR TKI 相当。外显子 21 L861Q 是第二常见的罕见 EGFR 突变,被认为是致敏突变。在临床前研究中,L861Q 突变对第一代 TKI 耐受药物,而它可能对阿法替尼(afatinib)或奥希替尼(osimertinib)敏感。邱等人报道了最大的携带 L861Q 突变的 NSCLC 患病者队列。在 54 名患病者中,第一代 TKI 厄洛替尼(erlotinib)或吉非替尼(gefitinib)的 ORR 为 40%,PFS 为 8.1 个月。在 Yang 等人的事后分析中,阿法替尼(afatinib)的 ORR 为 56%,PFS 为 8.2 个月。相比之下,我们的结果显示 ORR 为 78%,PFS 为 15.2 个月,这比其他罕见突变的临床结果更好。我们建议奥希替尼(osimertinib)能够作为这种突变的另一种医治选择。第三个最常见的罕见突变是外显子 20 S768I 突变。具有这种突变的临床数据在研究中不一致。邱等人报道只有 S768I 突变的患病者使用第一代 EGFR TKI 的 ORR 仅为 33.3%。相比之下,阿法替尼(afatinib)的 ORR 为 100%(8 个中的 8 个),中位 PFS 为 14.7 个月。考虑到该队列中包括两名 L858R 患病者,在解释结果时应强调小心。我们的研究表明,仅具有 S768I 突变的患病者的 ORR 为 38%,PFS 为 12.3 个月。

  尽管阿法替尼(afatinib)和泰瑞沙(tagrisso)/奥希替尼(osimertinib)在罕见的 EGFR 突变中均显示出相对较高的治疗效果,但我们在选择药品时应考虑几个问题,例如中枢神经系统活性、毒性和 EGFR 突变类别。鉴于患病者数量和异质性有限以及回顾性研究设计,应进一步研究 EGFR TKI 在这种罕见突变患病者中的临床治疗效果。

  与吉非替尼(gefitinib)和厄洛替尼(erlotinib)相比,泰瑞沙(tagrisso)/奥希替尼(osimertinib)在医治 EGFR 突变 NSCLC 患病者的 CNS 转移扩散方面具有更高的 CNS ORR 和更长的 CNS PFS,如 III 期 FLAURA 试验的结果所示。奥希替尼(osimertinib)增强的血脑屏障外显率能够解释在 NSCLC 患病者中观察到的较高的 CNS 反应。在 T790M 阳性 NSCLC 和 CNS 转移扩散患病者的两项 II 期研究中,奥希替尼(osimertinib)的 CNS ORR 为 54%,CNS 疾病控制率为 92%。在 AURA3 III 期试验中,奥希替尼(osimertinib)在 T790M 阳性 NSCLC 患病者中的治疗效果显着高于铂类化学疗法。有趣的是,目前的研究还显示出令人鼓舞的 CNS 反应(40%;5 名患病者中有 2 名)。

  本研究中泰瑞沙(tagrisso)/奥希替尼(osimertinib)的安全特性是完全能够接受的,并且大多局限于 1 至 2 级 AE,这与之前的报道一致。奥希替尼(osimertinib)与因 AE 引发起的停药和剂量调整发生率低相关。

  总之,据我们所知,这项研究是泰瑞沙(tagrisso)/奥希替尼(osimertinib)在具有罕见 EGFR 突变的 NSCLC 患病者中的首次前瞻性研究。在携带罕见 EGFR 突变的 NSCLC 患病者中,奥希替尼(osimertinib)与高缓解率、令人鼓舞的 PFS 和可控制毒性的长 DoR 相关。尽管对少数患病者进行了评估,但在本研究的基础上,奥希替尼(osimertinib)可被视为具有罕见 EGFR 突变的 NSCLC 患病者的一种医治选择。

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