奥希替尼(osimertinib)9291能医治EGFR阳性胶质母细胞瘤吗

南亚先生 2022年4月13日14:00:41奥希替尼奥希替尼(osimertinib)9291能医治EGFR阳性胶质母细胞瘤吗已关闭评论阅读模式
摘要

  胶质母细胞瘤 (GBM) 是成人最常见的原发性恶性脑肿瘤,预后不佳。EGFR基因是GBM中最常见的紊乱基因之一,因此是一个重要的治疗靶点。我们报告了一名年轻

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  胶质母细胞瘤 (GBM) 是成人最常见的原发性恶性脑肿瘤,预后不佳。EGFR基因是GBM中最常见的紊乱基因之一,因此是一个重要的医治靶点。我们报告了一名年轻女性患有严重预处置的EGFR突变 GBM 的病例,我们为她启动了奥希替尼(osimertinib)9291,这是一种口服的第三代酪氨酸激酶抑制剂,不可逆地抑制 EGFR 并具有显着的脑渗透。然后,我们回顾了靶向 EGFR 的一些主要挑战,包括大多数酪氨酸激酶抑制剂缺乏对中枢神经系统的渗透、GBM 的分子异质性以及需要增强与 GBM 相关的EGFR突变的特异性。

  EGFR突变是胶质母细胞瘤(GBM)中最常见的遗传改变之一。

  由于肿瘤异质性、大多数靶向医治的脑渗透性差以及先前针对 GBM 的靶向医治临床实验中EGFR改变的富集不足,针对 EGFR 的靶向医治在 GBM 中并不成功。

  奥希替尼(osimertinib)9291是一种高度脑渗透性的 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂,已被批准用于EGFR突变的非小细胞肺癌。

  我们介绍了一例患有多灶性 GBM 的患病者,该患病者携带多个EGFR突变,在患病者的一个肿瘤部位对奥希替尼(osimertinib)9291有完全反应。患病者最终在一个单独的肿瘤部位进展,强调肿瘤异质性是 GBM 中 EGFR 靶向医治的重大挑战。该病例报告强调了对奥希替尼(osimertinib)9291在 GBM 中进行进一步临床评估的必要性
奥希替尼(osimertinib)9291能医治EGFR阳性胶质母细胞瘤吗
,包括确定哪些EGFR改变可预测对该药品的反应。

  胶质母细胞瘤 (GBM) 是成人最常见的原发性恶性脑肿瘤,预后不佳。虽然在其他实体瘤中使用分子靶向治疗方法很常见,但在 GBM 中开发这些药品一直具有挑战性。障碍包括显着的肿瘤内异质性、驱动肿瘤细胞增殖的讯号通路冗余以及缺乏穿透血脑屏障的药品。EGFR基因是 GBM 中最常见的紊乱基因之一,超过一半的 GBM 标本含有EGFR的突变、重排、剪接改变和/或扩增。尽管对EGFR改变进行了广泛的表征,并且在 GBM中为 EGFR 靶向药物物的临床开发付出了巨大努力,但没有针对 EGFR 的治疗方法在这种疾病中获得监管批准。

  奥希替尼(osimertinib)9291是一种口服 TKI,通过靶向 ATP 结合位点中的半胱氨酸 797 残基不可逆地结合 EGFR 激酶结构域。它目前已被美国 FDA 批准用于一线医治具有EGFR外显子 19 缺失或外显子 21L858R突变的转移扩散性 NSCLC,以及在先前 EGFR TKI 医治后进展的转移扩散性EGFR T790M突变阳性 NSCLC。据我们所知,这是奥希替尼(osimertinib)9291在人类 GBM 中临床活性的第一份报告。对我们患病者的原始肿瘤进行的靶向 NGS 显示了两个EGFR点突变(C628F和A289V),鉴于其对 NSCLC 中EGFR突变的活性和显着的血脑屏障穿透性,促使在多灶性疾病重复发时对奥希替尼(osimertinib)9291进行试验。尽管没有临床前或临床数据表明这些突变对 TKI 医治的敏感性,但我们的患病者在她的一个肿瘤中显着对奥希替尼(osimertinib)9291产生了近乎完全的反应,这是一种在她之前的外科手术后出现的病变,因此无法对分子测序进行测序。分析。假性进展被认为是疾病进展后这种反应的替代解释,但由于进展超出了先前的辐射场而被驳回。一个单独的肿瘤在奥希替尼(osimertinib)9291上继续进展。切除了这个肿瘤,发现EGFR呈阴性点突变,但 EGFRvIII 阳性。

  尽管在 GBM 中激活EGFR突变相对丰富,但在 GBM 中针对这些突变进行医治的尝试令人失望。一个问题是现有EGFR抑制剂的脑渗透不足。另一方面,奥希替尼(osimertinib)9291已在 NSCLC 中显示出显着的中枢神经系统活性。这包括 EGFR 突变脑转移扩散瘤,以及难治性 EGFR 突变脑膜疾病。阻碍 EGFR TKI 在 GBM 中治疗效果的另一个问题是缺乏可用的 EGFR TKI 对通常在 GBM 中检查到的EGFR突变的特异性 。这些突变涉及 EGFR 的细胞外结构域,而NSCLC 中的EGFR突变存在于酪氨酸激酶结构域。然而,最近的一项研究表明,奥希替尼(osimertinib)9291在携带 EGFRvIII的 GBM 中具有显着的临床前活性,这是该疾病中最常见的EGFR细胞外结构域突变。在 EGFRvIII 阳性 GBM 干细胞模型中,奥希替尼(osimertinib)9291可有效阻断 EGFRvIII 及其下游讯号传导。此外,与用载体对照或 EGFR TKI 拉帕替尼(lapatinib)医治的小鼠相比,颅内植入 EGFRvIII 阳性 GBM 干细胞的小鼠用奥希替尼(osimertinib)(25 毫克/kg)医治的总生存期延长了近 50%。目前尚不明白我们患病者肿瘤中的哪些EGFR突变,无论是在她的原发肿瘤中检查到的C628F或A289V突变还是我们未检查到的不同突变,使她的一个重复发肿瘤对奥希替尼(osimertinib)9291敏感。有趣的是,我们患病者中被证明含有 EGFRvIII(右顶叶)的肿瘤部位也是奥希替尼(osimertinib)医治积极进展的部位。尚不明白这种进展是不是由于奥希替尼(osimertinib)在人 GBM 中缺乏对 EGFRvIII 的抑制(与临床前数据相矛盾);该特定肿瘤部位的药品分布不佳,与其大小、功能失调的脉管系统和间质液压力上升有关;和/或EGFR以外的讯号通路的上调这主要推动了这个特定肿瘤部位的增殖和存活。鉴于这种不确定性,对奥希替尼(osimertinib)有反应的患病者肿瘤也有可能实际上含有 EGFRvIII,但具有在患病者进展中的肿瘤中不存在的额外特点,允许医治阶段的 EGFR 抑制。

  总之,本报告证明了奥希替尼(osimertinib)9291在人 GBM 中的临床活性。我们的患病者在她的一个病灶中对奥希替尼(osimertinib)9291有反应,但同时发生了一个单独的肿瘤,突显了 GBM 中肿瘤异质性带来的医治挑战。未来的研究需要了解哪些EGFR突变使神经胶质瘤细胞对奥希替尼(osimertinib)9291敏感,最终导致这种有前途的药品对 GBM 患病者的分子富集试验。【微信:yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多:

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