JAK抑制剂鲁索替尼(ruxolitinib)ruxolitinib在医治噬血细胞性淋巴组织细胞增多症中的应用

南亚先生 2022年4月11日12:01:44鲁索替尼JAK抑制剂鲁索替尼(ruxolitinib)ruxolitinib在医治噬血细胞性淋巴组织细胞增多症中的应用已关闭评论阅读模式
摘要

  噬血细胞性淋巴组织细胞增多症 (HLH) 是一种罕见的高炎症综合征,由过度活跃的 T 细胞和巨噬细胞驱动,它们大量分泌大量促炎细胞因子,包括干扰素 (IFN

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  噬血细胞性淋巴组织细胞增多症 (H
JAK抑制剂鲁索替尼(ruxolitinib)ruxolitinib在医治噬血细胞性淋巴组织细胞增多症中的应用
LH) 是一种罕见的高炎症综合征,由过度活跃的 T 细胞和巨噬细胞驱动,它们大量分泌大量促炎细胞因子,包括干扰素 (IFN)-γ、白细胞介素 (IL)-1-β、IL-2、IL-6 、IL-10、IL-18 和肿瘤坏死因子 (TNF)。这些和其他细胞因子的释放是 HLH 的许多临床和病理表现的基础,如果不及时医治,可能导致多器官衰竭和去世。

  基于依托泊苷的医治方案的出现,例如组织细胞学会 HLH-94 和 HLH-2004 方案,已大大减少了与 HLH 相关的去世率。尽管如此,5 年生存几率仍然很低,约为 60%。为了改进这些结果,研究集中在使用新的细胞因子导向治疗方法来抑制 HLH 的炎症。正在测试的药品包括鲁索替尼(ruxolitinib),它是 Janus 激酶 (JAK) 和讯号转导和转录激活 (STAT) 通路的强效抑制剂,它在许多 HLH 相关细胞因子的下游发挥作用。在这里,我们回顾了 HLH 的基础生物学,包括细胞因子在疾病发病机制中的作用,并讨论了鲁索替尼(ruxolitinib)(ruxolitinib)在 HLH 医治中的应用。

  鲁索替尼(ruxolitinib)抑制 JAK1 和 2,它们在 IFN-γ 以及其他几种 HLH 相关细胞因子(如 IL-2、IL-6、IL-10、IL-12 和 GM-CSF)的下游起作用。因此,尚不明白鲁索替尼(ruxolitinib)的有益作用是仅仅源于其对 IFN-γ 的靶向作用,还是源于对其他细胞因子讯号通路的靶向作用。为了获得进一步的见解,我们直接对比了鲁索替尼(ruxolitinib)医治产生的效果与在 HLH 小鼠模型中施用等量剂量的 IFN-γ 阻断抗体后获得的效果。通过这项研究,我们观察到 IFN-γ 是贫血的主要驱动要素,但 IFN-γ 以外的细胞因子促进了 HLH 相关的免疫病理学。支持这一观察,鲁索替尼(ruxolitinib)和抗 IFN-γ 阻断抗体均改善了血红蛋白水平。

  尽管单药鲁索替尼(ruxolitinib)在小鼠 HLH 临床前模型中大大降低了炎症,但疾病表现从未完全消除。因此,我们最近检测了地塞米松和鲁索替尼(ruxolitinib)医治是否能够更好地控制疾病。在这项研究中,我们还表明,STAT5 依赖性细胞因子(如 IL-2、IL-7 和 IL-15)水平上升会诱导活化的 CD8+ T细胞对糖皮质激素诱导的细胞去世产生抗性。值得注意的是,通过使用鲁索替尼(ruxolitinib)阻断细胞因子讯号传导,我们能够在体外使 CD8+ T 细胞对地塞米松诱导的细胞凋亡敏感,并且在联合医治中显着减少体内组织免疫病理学和 HLH 疾病表现。更多选购详情可咨询下方【微信:yaodaoyaofang】。

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