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奥希替尼(osimertinib)耐受药物后第四代靶向药物是啥？奥希替尼(osimertinib)已被证明能够克服表皮生长因子受体（EGFR）-T790M，这是对第一代EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）相关的获得性耐受药物。但是，C797S突变会削弱EGFR 797位的半胱氨酸残基与奥希替尼(osimertinib)之间的共价结合，从而诱导对奥希替尼(osimertinib)的耐受药物性。目前，尚无有效的医治策略来克服C797S / T790M /活化突变（三重突变）介导的EGFR-TKI耐受药物性。
在本研究中，我们确定布加替尼(brigatinib)在体外和体内均可有效对抗三重突变的细胞。我们最初的计算模拟表明，布加替尼(brigatinib)适合三突变EGFR的ATP结合口袋。结构与活性之间的关系分析揭示了布加替尼(brigatinib)中抑制三突变EGFR的关键成分。由于减少了表面和总EGFR的表达，与抗EGFR抗体合用显着提高了布加替尼(brigatinib)的治疗效果。因此，布加替尼(brigatinib)与抗EGFR抗体的联合医治是克服三突变EGFR的有力候选者。
奥希替尼(osimertinib)的批准将影响EGFR突变型肺癌的医治策略，但再次，对奥希替尼(osimertinib)的耐受药物性将成为主要障碍。2015年，多个小组独立发表了获得性抗奥希替尼(osimertinib)耐受药物性的各种机制。在来自奥希替尼(osimertinib)难治性患病者的无细胞血浆DNA中检查到涉及在797位半胱氨酸被丝氨酸取代的EGFR突变（C797S），并显示出诱导的奥希替尼(osimertinib)耐受药物性。Ercan等报道，Ba / F3细胞用三个氨基酸取代，L844V，L718Q和C797S，使用发现Ñ乙基Ñ-亚硝基脲诱变方式完全对第三代EGFR-TKI WZ-4002，奥希替尼(osimertinib)和CO-1686无效。在没有C797S突变的病例中，尽管据报道T790M的丢失是对第三代EGFR-TKIs的特异性耐受药物机制
，但耐受药物肿瘤中旁路通路的激活（例如c-MET激活或小细胞肺癌（SCLC）转化）仍是思想是抗性的类似于已知的机构第一代EGFR-TKI的。确实，HER2扩增，Met扩增，BRAF突变和SCLC转化已经在耐奥希替尼(osimertinib)患病者中观察到。因此，需要新的医治策略来克服对第三代EGFR-TKI的耐受药物性。
为了研究医治三突变型EGFR患病者的医治策略，我们进行了药品筛选，根据体外和体内试验，布加替尼(brigatinib)是抗三突变型EGFR的有前途的候选药品，对野生型EGFR的效力较小。结构-活性关系分析和计算仿真揭示了决定与三突变表皮生长因子的亲和力和结合方法的关键要素，这有望归因于未来的发展。最后，与抗EGFR抗体的结合显着减少了布加替尼(brigatinib)的IC50并增加了携带三突变体EGFR异种移植的小鼠的存活时间。这项研究中的这些发现可能有助于克服对第三代EGFR-TKI的获得性耐受药物。
为了评估布加替尼(brigatinib)是否通过ATP竞争作用于EGFR，并对比其三突变EGFR和野生型EGFR之间的活性，使用ADP-Glo试剂盒进行了体外激酶测定。该测定法证明的激酶活性抑制曲线随三突变体和野生型EGFR中ATP浓度的变化而变化，表明布加替尼(brigatinib)竞争性地影响EGFR激酶结构域的ATP结合位点。通过对10μMATP计算的IC50值证实了布加替尼(brigatinib)对三突变EGFR的更高效力，对于三重L858R，其IC50值比野生型低约10倍。此外，与每种药品的IC50值相比，布加替尼(brigatinib)对无EGFR突变的细胞株显示的抑制活性要低于阿法替尼(afatinib)和奥西替尼，尤其是在野生型EGFR扩增的A431细胞中。在KRAS突变的A549或H460细胞中，所有这些抑制剂均具有较高的IC50值。
我们发现布加替尼(brigatinib)在集中的药品筛选方案中对三突变表皮生长因子有效，并在体内和体外试验中证实了其活性。活性取决于ATP竞争性方法，对野生型EGFR的影响较小。与抗EGFR抗体联合医治在体外和体内均显示出比单药医治更好的活性无毒。构效关系证明，布加替尼(brigatinib)的功效超过了其类似物，确定了几个关键的基本结构和官能团，例如计算机模拟预测的氧化膦基团。该模拟不仅表明布加替尼(brigatinib)以相容的方法与三突变EGFR ATP结合袋结合的构象，而且还表明了在将来的方向上通过部分取代开发出更有效抑制剂的潜力。尽管布加替尼(brigatinib)单药医治的治疗效果似乎并不完全令人满意，但与抗EGFR抗体联用可显着减少IC50通过诱导表面和总EGFR表达的降解来抵抗三突变EGFR，从而导致具有三突变EGFR的细胞发生肿瘤缩小，并显着增加了异种移植小鼠的生存期。【微信：yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多：
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