泰瑞莎、奥希替尼(osimertinib)的持久抗瘤作用

南亚先生 2022年4月9日14:01:31奥希替尼泰瑞莎、奥希替尼(osimertinib)的持久抗瘤作用已关闭评论阅读模式
摘要

  第三代表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)奥希替尼( 泰瑞莎 )最初已被批准用于T790M阳性非小细胞肺癌(NSCLC),最近已被批准用于

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  第三代表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)奥希替尼(osimertinib)(泰瑞莎)最初已被批准用于T790M阳性非小细胞肺癌(NSCLC),最近已被批准用于EGFR突变T790M阴性NSCLC患病者的一线医治。与前几代TKI相似,尽管反应率很高,但疾病最终仍会发生,当前的临床研究集中在延迟奥希替尼(osimertinib)耐受药物性出现的新策略上。在这项研究中,我们研究了奥希替尼(osimertinib)与培美曲塞或cisplatin在EGFR突变的NSCLC细胞系和异种移植物中的组合。

  方式:在PC9T790M异种移植模型中评估肿瘤的生长,并通过形态计量确定组织组成。使用PC9,PC9T790M和HCC827细胞系在体外测试奥西替尼和化学疗法组合的治疗效果。通过MTT测定和荧光显微镜评价细胞生存力和细胞去世。通过蛋白质印迹,荧光原位杂交分析,下一代测序和数字液滴PCR分析蛋白质表达和基因状态。

  结果:在异种移植模型中,奥西替尼显着抑制肿瘤生长,但是,正如预测期望的那样,在50%的小鼠中产生了耐受药物性。奥希替尼(osimertinib)与培美曲塞或顺铂的组合可预先防范或至少延迟耐受药物性的发作。有趣的是,这种组合在停止医治后延长了纤维化组织的比例并发挥了持久的作用。体外研究表明,与单一医治相比,该组合在抑制PC9T790M细胞以及T790M阴性PC9和HCC827细胞株的细胞增殖和诱导细胞去世方面具有更强的功效,表明该策略也可能作为一线医治。最后,我们证明了从耐受药物性肿瘤衍生或体外产生的奥希替尼(osimertinib)耐受药物克隆对培美曲塞的敏感性较低,提示在进展为奥希替尼(osimertinib)医治后患病者中应使用不含佩美曲塞的化学疗法方案。

  我们的研究结果确定了奥希替尼(osimertinib)与培美曲塞或顺铂之间的组合可能对医治EGFR突变的NSCLC患病者有用,这可能会延迟奥希替尼(osimertinib)耐受药物的出现并产生长期影响。

  奥希替尼(
泰瑞莎、奥希替尼(osimertinib)的持久抗瘤作用
osimertinib),第三代EGFR-TKI选择性结合C797级残留物抑制T790M突变,已经显示出在无进展生存期(PFS)和总体反应率上优于一线吉非替尼(gefitinib)/厄洛替尼(erlotinib)的医治治疗效果,在PFS方面约有9个月的优势。然而,奥希替尼(osimertinib)获得性抗性也也会发生无论是在T790M阳性NSCLC患病者中或是在一线医治患病者中。

  已经描述了EGFR依赖性或非依赖性的耐受药物机制,即使尚未完全了解。最近在一大批接受奥希替尼(osimertinib)耐受药物的肺癌患病者中发现了G796 / C797,L792和L718 / G719突变,MET和HER2扩增,BRAF,KRAS和PIK3CA突变,FGFR3,RET和NTRK中的致癌融合突变在第二行和在一线。对这些机制的了解对于开发新的医治策略以克服TKI耐受药物性至关重要。但是,怎样预先防范或延迟获得抗性仍然是一个重要问题。

  我们以前的数据表明,在PC9细胞系和异种移植模型中,吉非替尼(gefitinib)与培美曲塞的组合或培美曲塞和吉非替尼(gefitinib)的间歇性结合可防止出现由T790M突变和上皮-间质转化介导的吉非替尼(gefitinib)耐受药物性;但是,在培美曲塞之前吃吉非替尼(gefitinib)时,该组合无效。从理论上讲,化疗由于具有不同且更通用的作用机制,能够通过限制肿瘤异质性来推迟对EGFR-TKIs的耐受药物性,从而提高一线和二线医治的治疗效果。

  鉴于奥希替尼(osimertinib)在一线医治中的优越治疗效果,我们在体外在PC9和HCC827细胞系中测试了奥希替尼(osimertinib)与培美曲塞或顺铂的组合。在这些具有T790M且无EGFR激活突变的细胞系中,也证明了使用联合方案的优势,这表明在具有激活EGFR突变的晚后期NSCLC中,应将细胞毒剂添加到EGFR-TKI中作为一线医治。【微信:yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多:

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