维加特(ofev)、尼达尼布(nintedanib)可增强胰腺癌的细胞毒性医治反应

南亚先生 2022年4月9日13:00:27尼达尼布维加特(ofev)、尼达尼布(nintedanib)可增强胰腺癌的细胞毒性医治反应已关闭评论阅读模式
摘要

  血管生成仍然是胰腺导管腺癌 (PDAC) 治疗的明智目标。VEGF、PDGF、FGF 及其受体以高水平表达,并且与人 PDAC 的不良预后相关。尼达尼布(

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  血管生成仍然是胰腺导管腺癌 (PDAC) 医治的明智目标。VEGF、PDGF、FGF 及其受体以高水平表达,并且与人 PDAC 的不良预后相关。尼达尼布(nintedanib)(维加特(ofev))是一种三联血管激酶抑制剂,针对 VEGFR1/2/3、FGFR1/2/3 和 PDGFRα/β 讯号传导。我们在实验性 PDAC 中研究了尼达尼布(nintedanib)单独或与细胞毒剂吉西他滨联用的抗癌活性。尼达尼布(nintedanib)抑制 PDAC 中发现的多个谱系细胞的增殖,吉西他滨增强抑制作用。尼达尼布(nintedanib)阻断PI3K / MAPK活性和诱导细胞凋亡在体外和体内.在异位模型中,与对照组相比,吉西他滨组的局部肿瘤净生长(100%)为 60.8±10.5%,尼达尼布(nintedanib)医治后为 -2.1±9.9%,吉西他滨加尼达尼布(nintedanib)医治后为 -12.4±16%。医治对肿瘤内增殖、微血管密度和细胞凋亡的影响与肿瘤生长抑制数据一致。在 PDAC 存活模型中,吉西他滨、尼达尼布(nintedanib)和吉西他滨加尼达尼布(nintedanib)的动物存活中位数区别为 25、31 和 38 天,而对照组为 16 天。尼达尼布(nintedanib)(维加特(ofev))在实验性 PDAC 中的强抗癌活性支持尼达尼布(nintedanib)控制机制作为改进临床 PDAC 医治靶点的潜力。

  在 PDAC 中,几种生长因子及其受体的高表达是血管生成和转移扩散的主要促进要素。因此,抗血管生成治疗方法是一种明智且有前景的医治途径,因为它具有与其他抗癌药品协同或相加作用的潜力。然而,鉴于几种异常血管生成途径和调节剂的复杂性,任何一种药品都不可能对所有 PDAC 患病者有效。因此,靶向在胰腺癌进展中常见的多种途径将是开发新的医治策略以实现有意义的临床好处的关键一步。

  已经在胰腺癌中评估了几种抗血管生成药品,虽然这些药品显示出显着的临床前作用,但在临床研究中仅观察到适度的作用,可能是由于诱导肿瘤逃逸机制。抗血管生成医治成功的两大挑战是原发肿瘤耐受药物性的发展和转移扩散的诱导。舒尼替尼(sunitinib)是一种多靶点血管生成抑制剂,已被证明能够抑制局部肿瘤生长,但也会延长 VEGF 表达和转移扩散负担,导致没有生存好处。这已在我们的鼠 PDAC 模型中得到证实,其中我们还观
维加特(ofev)、尼达尼布(nintedanib)可增强胰腺癌的细胞毒性医治反应
察到单药舒尼替尼(sunitinib)有效地阻止了局部肿瘤生长,但无法产生任何显着的生存好处。与吉西他滨联用的单靶点抗 VEGF 药品贝伐单抗在胰腺癌中没有显示出任何显着的临床活性。然而,我们的临床前研究证明了将贝伐珠单抗以外的多机制、多靶点抗血管生成药品与细胞毒医治相结合的好处。在本研究中,我们评估了尼达尼布(nintedanib)(维加特(ofev))的治疗效果,这是一种三联血管激酶抑制剂,不仅通过阻断 VEGFR,而且通过阻断 FGFR 和 PDGFR 起作用,后者参与抗 VEGF 医治耐受药物性的发展和诱导转移扩散。

  恶性上皮细胞周围致密的促纤维增生性基质由包括成纤维细胞、星状细胞和内皮细胞在内的多种细胞和非细胞成分组成,形成了一个复杂的肿瘤微环境,在 PDAC 的发展、侵袭、转移扩散和对化学疗法的抵抗中起主要作用。靶向成纤维细胞和内皮细胞用于实体瘤医治已被证明是一种潜在有效的策略。我们观察到尼达尼布(nintedanib)抑制胰腺肿瘤基质细胞和代表性成纤维细胞 WI-38 细胞的增殖。与 WI-38 细胞相比,胰腺基质细胞对尼达尼布(nintedanib)的敏感性较低。正如预测期望的那样,尼达尼布(nintedanib)对代表性内皮细胞 HUVEC 具有显着的抗增殖作用。此外,尼达尼布(nintedanib)与吉西他滨的组合具有累加效应。重要的是,尼达尼布(nintedanib)的作用不仅限于基质细胞,而且对人 PDAC 细胞和鼠 PDAC 细胞 PanO2 的增殖也有不同的抑制作用。正如我们对体外上皮细胞和非上皮细胞类别反应的结果所显示的那样,尼达尼布(nintedanib)似乎也在体内诱导了其强烈的通过影响参与肿瘤进展的多种细胞类别而不是参与血管生成的细胞类别。最近,与我们的发现一致,Tai 等人证明尼达尼布(nintedanib)医治在一组四种肝细胞癌细胞系和一种肝母细胞瘤细胞系中引发起了显着的抗增殖作用。然而,之前 Kutluk Cenik 等人表明尼达尼布(nintedanib)对选定的肺癌和胰腺癌细胞系没有抗增殖作用。这种差异很可能归因于尼达尼布(nintedanib)靶标受体的差异表达、所用尼达尼布(nintedanib)的浓度和测定孵育时间。值得注意的是,尼达尼布(nintedanib)不仅对 VEGFR、FGFR 和 PDGFR 具有高抑制活性,而且还抑制 Flt-3、Lck、Lyn 和 Src 诱导的致瘤讯号。

  总之,本研究的结果表明,三重血管激酶抑制剂尼达尼布(nintedanib)(维加特(ofev))作为单一药品在两种鼠 PDAC 异种移植模型中具有很强的抗癌活性。此外,尼达尼布(nintedanib)与细胞毒剂吉西他滨的组合引发起了显着的附加抗癌作用。这些发现表明,通过将细胞毒性药品与专门针对几种冗余或平行分子途径的抗癌药品组合,能够更有效地解决胰腺癌进展的多要素性质。这种多靶向特性、体内好处和低毒性特性的潜力为尼达尼布(nintedanib)(维加特(ofev))与有效细胞毒性药品联合的临床评估提供了强有力的理由。【微信:yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多:

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