与瑞戈非尼(regorafenib)(Regorafenib)医治效果相关的分子特点

南亚先生 2022年4月8日14:01:36常见疾病库与瑞戈非尼(regorafenib)(Regorafenib)医治效果相关的分子特点已关闭评论阅读模式
摘要

  胶质母细胞瘤 (GBM) 患者预后极差。最近的 REGOMA 试验表明,瑞戈非尼( Regorafenib )对复发性 GBM 患者的总生存期 (OS) 有

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  胶质母细胞瘤 (GBM) 患病者预后极差。最近的 REGOMA 试验表明,瑞戈非尼(regorafenib)(Regorafenib)对重复发性 GBM 患病者的总生存期 (OS) 有益。考虑到 GBM 的极端遗传异质性,我们旨在确定预测对药品差异反应的分子生物标志物。

  方式:

  从参加 REGOMA 试验的患病者的肿瘤样本中提取总 RNA。全基因组转录组和微 (mi) RNA 谱与患病者的 OS 和无进展生存期相关。

  结果:

  第一步,一组 11 个基因转录本(HIF1A、CTSK、SLC2A1、KLHL12、CDKN1A、CA12、WDR1、CD53、CBR4、NIFK-AS1、RAB30-DT)和 10 个 miRNA(miR-93-5p、miR- 203a-3p、miR-17-5p、let-7c-3p、miR-101-3p、miR-3607-3p、miR-6516-3p、miR-301a-3p、miR-23b-3p、miR-222- 3p) 通
与瑞戈非尼(regorafenib)(Regorafenib)医治效果相关的分子特点
过对比瑞戈非尼(regorafenib)和洛莫司汀组之间的存活率进行过滤。在第二步中,2 种基因转录本(HIF1A、CDKN1A)和 3 种 miRNA(miR-3607-3p、miR-301a-3p、miR-93-5p)的微型签名确定了在瑞戈非尼(regorafenib)后显示出增加生存期的患病者亚组管理(中位 OS 范围,10.6-20.8 个月)。

  结论:

  该研究提供的证据表明,基于 5 种生物标志物表达的特点能够帮助识别在接受瑞戈非尼(regorafenib)(Regorafenib)医治时表现出显着生存优势的 GBM 患病者亚组。尽管所呈现的结果必须在更大的复制队列中得到证实,但该研究强调了潜在的生物标志物选择,以帮助指南重复发性 GBM 患病者在瑞戈非尼(regorafenib)和其他医治之间的临床决策。

  在用于 GBM 患病者二线医治的抗血管生成药品中,在 REGOMA 临床实验报告瑞戈非尼(regorafenib)组患病者与洛莫司汀组患病者相比具有 OS 优势后,瑞戈非尼(regorafenib)引发起了人们的兴趣。考虑到 GBM 肿瘤之间巨大的分子变异性,我们通过全基因组分析研究了转录本和 miRNA 的表达水平是否有助于识别在选择瑞戈非尼(regorafenib)作为二线医治时具有特定优势或劣势的患病者。我们的研究结果建议评估肿瘤组织中转录物和 miRNA 的特定特点的表达水平,以支持这些患病者的精确医科学导向的医治选择。

  在这里我们报告说,第一次外科手术时肿瘤组织中HIF1AmRNA 和CDKN1AmRNA 的表达水平上升以及 miR-93-5p、miR-3607-3p 和 miR-301a-3p 的表达水平减少可以识别一个亚组接受瑞戈非尼(regorafenib)医治的患病者具有有利的好处。尽管由于样本量小而本质上是描述性的,但我们的分析表明,在未来对大量 GBM 患病者进行的复制研究中包含此生物标志物特点,以确认这些生物标志物在支持使用瑞戈非尼(regorafenib)的临床决策方面的效率。

  考虑到该药品的主要抗血管生成作用,能够解释促血管生成HIF1A 的高表达与接受瑞戈非尼(regorafenib)(Regorafenib)医治的患病者更好的 OS 相关。HIF1A 是异聚 HIF 的 α 亚基,其已被广泛认为是多种癌症(包括 GBM)中肿瘤血管生成、增殖和代谢的主要调节因子。HIF1A 的表达和激活主要受缺氧调节,但也受多种激酶磷酸化的调节,例如磷脂酰肌醇 3 激酶、蛋白激酶 B (AKT)、MAPK 和 ERK,可能成为抑制作用的目标瑞戈非尼(regorafenib)。CDKN1A(别名 p21/Cip1/Waf1)是一种细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂,受 p53 依赖性和几种 p53 非依赖性通路转录调控,除了细胞周期停滞之外还发挥不同的作用,例如细胞迁移、侵袭、细胞骨架动力学、细胞凋亡、重编程诱导多能干细胞和自噬,据信根据细胞环境,它能够作为肿瘤抑制因子或癌基因。

  总之,即使从转录组分析中选出的 11 个基因可能与 GBM 肿瘤生物学的不同方面(例如,血管生成、增殖、侵袭)相关,并且它们的表达/作用能够由已知被抑制的不同激酶介导regorafenib,深入了解在接受这种药品医治的患病者亚组中提供生存优势的机制,将需要未来的实验性临床前和临床研究。因此,这些结果必须在未来的临床实验中得到验证,可能会测试不同的截止策略,例如四分位数和连续变量而不是中位数,我们在这里使用这些策略是为了避免减少统计分析的功效,以支持将患病者分层为具有以下特点的亚组不同的生存。例如,关键恶性肿瘤基因的突变状态能够提供对所涉及途径的额外见解。此外,MRI 和氟乙基酪氨酸 PET 数据能够与本文提出的基因转录本相关联,以识别对瑞戈非尼(regorafenib)更敏感的患病者。此外,在进展过程中接受组织活检的患病者中,研究提议的分子特点是否会随着时间的推移保持不变,或者是否会因一线化学疗法和放射性疗法的影响而改变,这可能会很有趣。

  需要进一步验证这些生物标志物,以确认它们在重复发性 GBM 患病者中瑞戈非尼(regorafenib)(Regorafenib)和其他靶向医治之间的临床决策中的有用性。MRI 和氟乙基酪氨酸 PET 数据能够与本文提出的基因转录本相关联,以识别对瑞戈非尼(regorafenib)更敏感的患病者。此外,在进展过程中接受组织活检的患病者中,研究提议的分子特点是否会随着时间的推移保持不变,或者是否会因一线化学疗法和放射性疗法的影响而改变,这可能会很有趣。【微信:yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多:

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