怎样更好了解泰瑞莎、奥希替尼(osimertinib)的耐受药物性

南亚先生 2022年4月8日14:01:12奥希替尼怎样更好了解泰瑞莎、奥希替尼(osimertinib)的耐受药物性已关闭评论阅读模式
摘要

奥希替尼是靶向突变表皮生长因子受体(EGFR)的第三代酪氨酸激酶抑制剂(TKI),目前已在全球范围内用于医治获得后携带EGFR(NCBI 1956)T790M耐

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  哪些分子和临床生物标记物可用于更好地了解奥希替尼(osimertinib)(泰瑞莎)的耐受药物性并制定医治策略?

  奥希替尼(osimertinib)是靶向突变表皮生长因子受体(EGFR)的第三代酪氨酸激酶抑制剂(TKI),目前已在全球范围内用于医治获得后携带EGFR(NCBI 1956)T790M耐受药物性突变的非小细胞肺癌(NSCLC)对先前的EGFR TKI医治有抗药性。在这种情况下接受医治的患病者出现高反应率,中位无进展生存期(PFS)约为10个月。所述的临床活性和奥希替尼(osimertinib)的有利的毒性分布导致这种药品被用于控制和防止耐受药物性的策略广泛研究EGFR-mutant NSCLC。

  在评估的143位患病者中,有41位(28位[68%]女性)在获得对奥希替尼(osimertinib)的耐受药物性后进行了肿瘤下一代测序。在耐受药物时保持T790M的13例患病者(32%)中,有9例患病者(22%)发现了EGFRC797S。在T790M丢失的28个个体中(68%),检查到了一系列竞争性耐受药物机制,包括新机制,例如获得性KRAS突变和可靶向的基因融合。T790M丢失的患病者中止医治的时间较短(6.1比15.2个月),表明出现了已有的耐受药物克隆。这项研究结果在110名接受奥希替尼(osimertinib)耐受药物的血浆无细胞DNA基因分型的验证队列中得到证实。在研究突变型EGFR的系列血浆水平,抗药性中T790M的丧失与医治1至3周后EGFR驱动突变水平的减少幅度较小相关(区别为100%和83%;P = 0.01)。

  研究了来自4个机构的EGFR突变型NSCLC的143例患病者的队列,这些患病者基于肿瘤或血浆基因分型分析基于EGFRT790M阳性,然后开始用单药奥西替尼医治。41名患病者(28名[68%]女性)经历了进
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展并进行了足以进行基因组分析的活检。这些患病者的TTD中位数为8.0个月,低于奥希替尼(osimertinib)医治时间段的预测期望PFS。此TTD可能代表了较早获得性耐受药物的患病者的充实-研究研究耐受药物性的患病者时常见的偏见。

  我们的数据提供了异质性对奥希替尼(osimertinib)医治结果影响的临床证据,并暗示可能存在两种类别的T790M阳性耐受药物性。在某些患病者中,T790M突变代表了主要的耐受药物机制,这些患病者对医治的反应更加持久。在具有异质耐受药物机制的患病者中,T790M突变亚克隆与具有独特耐受药物机制的亚克隆共存。仅针对T790M可能会带来短暂的获益。目前尚不明白怎样确定主要还是次要的T790M阳性人群。先前的一些研究发现,相对T790M AF的定量与对第三代EGFR TKI的反应阶段有关,在我们的分析中,我们研究这种等离子体相对T790M AF的计算是否可能表明T790M的可能后续损失,我们的数据没有透露明确的预测能力。取而代之的是,串行等离子体监测能够提供对后续电阻模式的了解。

  非T790M抗药性机制的过度增长凸显了多种抗药性机制的共存是具有临床意义的现实-一些抗药性机制不是在奥希替尼(osimertinib)医治时间段获得的,而是与T790M共存的。例如,在奥希替尼(osimertinib)之前T790M呈阳性的1例中,MET仅在6%的细胞中扩增;使用奥希替尼(osimertinib)医治后,该亚克隆成为主要的抗药性机制,在94%的细胞中可检查到。先前已经描述了多种抵抗机制的发现。Yu等在155名EGFR患病者中发现了4%的多重耐受药物突变-突变型肺癌和获得性耐受药物。然而,尽管越来越多的数据表明血浆NGS方式能够检查与T790M共存的耐受药物机制,但越来越多的PCR检查用于T790M检查意味着共存的耐受药物机制可能未被发现。进一步前瞻性研究是需要的确定的多基因分析是否肿瘤或等离子体的可检查的竞争性机制可靠地足以允许初期分娩的适当的基于奥希替尼(osimertinib)的联合治疗方法。

  我们的数据表明,EGFRT790M是关键的生物标志物,不仅用于指示奥希替尼(osimertinib)敏感性的可能性,而且还用于理解奥希替尼(osimertinib)耐受药物的生物学特性。奥希替尼(osimertinib)医治失败后重新测试T790M是指南患病者采取适当的后续医治策略和相关临床实验的重要步骤。我们的数据表明,某些患病者的耐受药物性在遗传上是异质的,从而削弱了靶向治疗方法的有效性。如果我们希望获得更持久的结果,则可能需要尽早采取干预措施,例如联合靶向医治,以防止产生耐受药物性。【微信:yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多:

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