鲁索替尼(ruxolitinib)ruxolitinib耐受药物后能够用菲卓替尼作为后续医治

南亚先生 2022年4月8日12:00:52鲁索替尼鲁索替尼(ruxolitinib)ruxolitinib耐受药物后能够用菲卓替尼作为后续医治已关闭评论阅读模式
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  大多数患者最终停止鲁索替尼( ruxolitinib )治疗并需要进一步的 MF 治疗 。二线 MF 治疗的一个挑战是疾病生物学可能已经进化,使得治疗反应更

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  大多数患病者最终停止鲁索替尼(ruxolitinib)(ruxolitinib)医治并需要进一步的 MF 医治 。二线 MF 医治的一个挑战是疾病生物学可能已经进化,使得医治反应更难以高达。一些证据表明,比使用常规的医治失败鲁索利替尼[后接近(羟基脲,ESAs的,达那唑)二线JAK抑制剂治疗方法可能是更有效的。菲卓替尼、pacritinib 和 momelotinib 能够在后鲁索替尼(ruxolitinib)的情况下诱导反应。

  菲卓替尼是一种口服激酶抑制剂,对野生型和突变激活的JAK2和 FMS 样酪氨酸激酶 3 (FLT3)具有活性。菲卓替尼对野生型 JAK2 和 JAK2-V617F (3 nM)的半数最大酶抑制浓度 (IC50) 值比 JAK1 低 35 倍,比 JAK3 低 > 300 倍,并且 > 100 倍低于 TYK2。菲卓替尼是JAK2的比鲁索利替尼[更具选择性的抑制剂并具有更长的有效半衰期(〜41h的相对于3小时,区别地),这允许更持久的JAK2抑制和每天一次给药。在中度 2 风险或高风险原发性或继发性 MF 的 JAK 抑制剂初治患病者中进行的费拉替尼 III 期安慰剂对照 JAKARTA 试验中,第 24 周的脾容积反应率(从基线脾容积降低 ≥ 35%)为47%,这是与用鲁索利替尼在相III COMFORT-I(42%)和COMFORT-II(32%)的研究[处置中类似患病者率。

  于 2011 年启动了 菲卓替尼用于先前接受过鲁索替尼(ruxolitinib)医治的中高度危险 MF 患病者的 II 期单臂 JAKARTA2 试验,大约与鲁索替尼(ruxolitinib)被批准用于医治 MF 的时间相同。2013 年,美国 FDA 将 菲卓替尼临床开发计划置于临床暂停,因
鲁索替尼(ruxolitinib)ruxolitinib耐受药物后能够用菲卓替尼作为后续医治
为有报告怀疑韦尼克脑病(临床暂停于 2017 年 11 月解除)。在临床暂停时,所有正在进行的菲卓替尼临床实验的患病者,包括JAKARTA2,都被要求停止菲卓替尼医治,研究立即停止。总体而言,JAKARTA2 试验中 65% 的所有患病者因临床搁置而停止了 菲卓替尼医治。

  根据招募研究人员的判断,JAKARTA2 招募了对 ≥ 14 天的既往 鲁索替尼(ruxolitinib)暴露耐受药物或在任何 鲁索替尼(ruxolitinib)医治坚持时间后被认为对 鲁索替尼(ruxolitinib)不耐受的患病者。关键纳入标准是年龄≥18 岁;中度 1-(有病症)、中度 2- 或高度危险原发性、PV 后或 ET 后 MF;可触及脾肿大(左肋缘下≥ 5 cm),东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态评分≤ 2;血小板计数≥ 50 × 109/L。在重复的 28 天医治周期中,患病者每日接受 400 mg的初始口服费拉替尼剂量。主要终点是脾体积反应率,即在第 6 周期结束时(EOC6)脾体积比基线降低 ≥ 35% 的患病者比例,一个关键的次要终点是病症反应率(总病症降低 ≥ 50%改良骨髓纤维化病症评估表 (MFSAF) 上的评分 (TSS)。

  共有 97 名患病者在 JAKARTA2 中入组并接受医治,包括意向医治 (ITT) 人群。中位年龄为 67 岁(范围 38-83)。参与者在进入研究时通常具有较差的预后疾病特点:中位基线脾脏体积为 2894 mL(范围 737-7815),79% 的患病者接受过 2 种或更多以前的 MF 定向医治,34% 的基线血小板计数为 50 × 109/L 至 < 100 × 109/L,并且 53% 的基线 Hgb 水平 < 10 g/dL。尽管进入试验所需的暴露量最低,但 ITT 人群中鲁索替尼(ruxolitinib)的中位先前暴露量很大,中位数为 10.7 个月(范围 0.1-62.4)。大多数患病者 (71%) 接受了每日 30 mg至 40 mg的初始剂量的鲁索替尼(ruxolitinib)。

  最初,JAKARTA2 结果是针对在基线和至少一个基线后时间点进行脾脏体积评估的“符合方案”亚组患病者报告的,包括 97 名登记患病者中的 83 名 (86%) 。分析使用了最后一次观察结转的方式,其中脾脏体积数据被“结转”用于缺少 EOC6 评估的患病者。在 Per Protocol 人群中,55/83 名患病者 (66%) 被纳入研究人员认为对鲁索替尼(ruxolitinib)耐受药物,27 名 (33%) 被认为对鲁索替尼(ruxolitinib)不耐受(1 名患病者被归类为“其他:治疗效果不足”)。Per Protocol 人群中既往 鲁索替尼(ruxolitinib)暴露的中位坚持时间为 10.25 个月。Fedratinib 与 EOC6 的总脾体积反应率为 55% (95% CI 44%, 66%),EOC6 的病症反应率为 26% 。鲁索替尼(ruxolitinib)不耐受患病者的脾容量反应率 (63%) 略高于鲁索替尼(ruxolitinib)耐受药物患病者 (53%)。鲁索替尼(ruxolitinib)耐受药物患病者被进一步细分为在鲁索替尼(ruxolitinib)医治时间段无反应或疾病稳定的患病者、有疾病进展的患病者(即鲁索替尼(ruxolitinib)医治时间段脾脏增大),或在先前的鲁索替尼(ruxolitinib)医治时间段任何时间都失去反应的患病者,如调查员报告。在这些亚组中,EOC6 的脾体积反应率区别为 53%、38% 和 61% 。

  最近对 JAKARTA2 数据进行了更新分析,通过对所有 97 名患病者采用 ITT 分析原因来确认费拉替尼的治疗效果,没有对缺失的脾脏体积数据进行插补。在 ITT 人群中,先前的鲁索替尼(ruxolitinib)暴露中位数为 10.7 个月(范围 0.1-64.2)。中位fedratinib 医治坚持时间为6 个周期(范围1-20),ITT 人群的脾体积反应率为31%(95% CI 22%,41%),MFSAF 人群的病症反应率为(n = 90) 是 27%。除了 1 名进行基线和 EOC6 脾脏体积评估的患病者外,菲卓替尼医治时间段均出现一定阶段的脾脏体积降低。未高达脾体积反应的中位坚持时间(47 名反应患病者中有 25% 的脾反应坚持时间 < 9.4 个月)。在 JAKARTA2 的 47 名反应者中,2 名患病者 (4%) 在研究终止前失去反应。还研究了先前鲁索替尼(ruxolitinib)医治结果对 菲卓替尼的反应。根据研究人员,在所有 97 名患病者中,64 名 (66%) 对鲁索替尼(ruxolitinib)耐受药物,32 名 (33%) 对鲁索替尼(ruxolitinib)不耐受;这些亚组中先前的鲁索替尼(ruxolitinib)暴露中位数区别为 11.7 个月和 7.0 个月。鲁索替尼(ruxolitinib)耐受药物患病者的脾体积缓解率为 33% (95% CI 22%, 46%),鲁索替尼(ruxolitinib)不耐受患病者的脾体积缓解率为 28% (14%, 47%)。

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