「雷说药物」我国肝癌服药销售市场概述-药道网

2021年12月31日10:02:18瑞戈非尼已关闭评论阅读模式

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「雷说药物」我国肝癌服药销售市场概述。
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01肝癌分析及得病缘故肝癌依照恶性肿瘤最开始产生的位置，可分成继发性肝癌和原发性肝癌。继发性肝癌(primary liver cancer)是以最开始从肝机构逐渐并建立的癌症，原发性肝癌(secondaryliver cancer)是以别的位置迁移到肝脏的癌症，这二种占有率约为4:1。依照病理学类型，继发性肝癌关键包含肝细胞癌(HCC)、肝内胆管癌(ICC)和HCC-ICC复合型，在其中HCC约占继发性肝癌的90%，因而目前肝癌治疗方法、在研治疗方法关键贯穿着肝细胞癌(HCC)开展。数据图表1. 肝癌按产生位置、病理学分析来源于：公布数据信息，中康商业资本研究所我国肝癌的致得病原要素主要是为乙肝病毒感染(HBV)感柒，别的基本原理包含丙肝病毒感染(HCV)感柒、细菌黄曲霉感柒、肝部新陈代谢病症、本身免疫性疾病等，在其中肝细胞癌(HCC)大多数与乙肝病毒感染有关。资本主义国家漫性乙肝病发几率相比于我国极低，英国的肝癌大多数与丙肝病毒感染(HCV)、嗜酒引起起的脂肪性肝炎轻度脂肪肝病(AFLD)以及进度产生的脂肪性肝炎人体脂肪肝炎病症(ASH)、糖尿病患者、肥胖症、非脂肪性肝炎轻度脂肪肝病(NAFLD)以及进度产生的非脂肪性肝炎人体脂肪肝炎病症(NASH)有关。全世界范畴内，超出70%肝癌的出现和病毒性感染有关。数据图表2. 肝癌的变病全过程来源于：公布数据信息，中康商业资本研究所02临床流行病学据参考文献中的2022年全世界及我国癌症统计分析，融合国际性防癌同盟(UICC)的GLOBCAN 2018全世界癌症数据信息在线数据库，在2022年，肝癌是在我国第四位普遍癌病(年纪标化率为18.3人/10数万人)及第三位的恶性肿瘤致命性得病缘故(年纪标化率17.1人/10数万人)。肝癌在中国男性中发病率居第四位，年纪标化率27.6人/10数万人，在男士中的致命性率居第二位，年纪标化率25.6人/10万，针对女性，有关信息均没有前五位。肝癌在中国男性中的患病几率、过世率数据信息远超女士，很有可能与喝酒习惯性有关。中国是全世界肝癌的集中化多发区，继发性肝癌生病和过世总数各自占全世界的54.6%和53.9%。数据图表3. 肝癌在我国(两性关系、男士)的患病几率、过世率来源于：Cancer Commun，GLOBCAN 2018，中康商业资本研究所现阶段我国约80%的肝细胞癌(HCC)群体是由乙肝病毒携带者历经较为长久的全过程，慢慢进到病发期。伴随着人口老龄化的进度，肝癌病发几率可能慢慢升高。从一切正常肝部，历经出现异常肝、肝千维化、肝硬化腹水，最后进度为肝癌或肝衰(数据图表2)，是一个相对性长久的全过程，因而提前干涉，如对宝宝注射乙型肝炎病毒预苗，或在中间商开展积极主动医治，如对于NAFLD/NASH的药物治疗方法、对乙肝/丙肝的抗病毒治疗，可以有效的降低肝癌的患病几率。03我国肝癌应用药基本情况肝癌初期无症状或不显著，一般并不会引起起病患者留意，直到发生咯血、胸口痛、发烫等典型性症状，则早已突破到中、晚中后期。现阶段诊断的肝癌病患者中唯有约20%处在初期，可根据手术得到相对性比较好的治治疗效果果，别的病患者只有根据介入手术、消溶、有机化学治疗法、靶向治疗药物物、免疫疗法方式等操纵病症进度，尽可能提升存活時间。依据2021年1月发布在CA Cancer J Clin刊物的《Cancer statistics, 2020》(2022年癌症统计分析)，英国从2009~2015年，肝癌的5年存活概率为18%，在所有癌种中最后第二，仅高过“癌症之首”胰腺肿瘤的9%。现阶段我国市场上的肝癌应用药关键可分成两类：有机化学治疗法药和靶向治疗药物。靶向治疗药物以信号转导传输通道中与癌症有关的非特异分子结构为靶标，包含小分子水靶向治疗药物和替尼。有机化学治疗法药根据立即毁坏细胞膜的结构来消灭癌细胞的化工中药制剂，包含铂类药、5-氟脲嘧啶(5-FU)、阿霉素类、喜树碱类(羟基喜树碱、伊立替康)、吉西他滨、三氧化二砷、多西紫杉醇等。数据图表4. 在我国投入市场的肝癌药物分类别来源于：中康商业资本研究所已经投入市场的肝癌靶向治疗药物物总数比较有限，这是由于新药研究艰难，而此窘境关键由三层面的因素造成。最先，有别于非小细胞肺癌有清晰的驱动基因(如EGFR、KRAS、ALK、ROS1等)，现阶段未发觉确立的肝癌驱动基因，具备非常明显的异质性，除开c-Met(色氨酸蛋白激酶Met或肝脏细胞细胞生长因子蛋白激酶HGFR)很有可能具有比较关键的功效。现阶段对肝癌合理的靶向治疗药物物，如索拉非尼、瑞戈非尼、仑伐替尼，都为多靶标药品。次之，肝癌与感柒息息相关，病患者一般合拼乙肝、丙肝等肝脏疾病，对肝癌药品的安全性特点明确提出了更多规定。最终，全世界肝癌集中化于我国，在新药研究整体实力强悍的资本主义国家则相比较少，造成对肝癌药物研发的热忱和资金投入相对性比较有限。由于肝癌靶向治疗药物物较少，有机化学治疗法药凭着多元化的协同应用及其与肝动脉有机化学治疗法堵塞术(TACE)相互配合应用，在肝癌医治中占有主导性。有机化学治疗法药在临床中不断地发展趋势、健全操作方法，如FOLFOX4方式 (奥沙利铂、亚叶酸钙、5-氟脲嘧啶)是我国医学恶性肿瘤学好(CSCO)继发性肝癌诊治具体指导强烈推荐的一线有机化学治疗法方式，吉西他滨和顺铂协同应用是肝内胆管癌(ICC)的一线有机化学治疗法方式。04 靶向治疗药物物一线医治：索拉菲尼索拉菲尼(sorafenib, Nexavar)由德国拜耳(Bayer)产品研发，于2005年获英国食品药品安全监管准许投入市场，是世界第一个得到准许投入市场的服用多靶向蛋白激酶缓聚剂。该药于2006年得到准许加入我国，商品名索拉非尼，用以一线医治不可以手术的晚中后期肝癌病患者。该药根据抑止Raf/Mek/Erk转录因子，立即抑止肿瘤生长，还根据抑止VEGFR和PDGFR阻隔恶性肿瘤毛细血管的产生，间接性抑止肿瘤生长。索拉菲尼全世界销售总额于2015年达峰，自此受竞争对手冲击性不断降低，2022年全世界销售总额7.1两亿欧，同比减少14.63%。索拉菲尼在进到中国医保前，约五万/月的昂贵医疗费限定了临床医学应用，2022年7月列入我国国家医保目录后花费降到约一万/月，完成放量上涨。2022年我国样版医院门诊销售总额3.6一亿元，同比增加85%。数据图表5. 2013-2022年我国样版医院门诊索拉菲尼销售总额(亿人民币)来源于：我国化学工业网络信息中心，中康商业资本研究所依据在欧州和英国开展的多核心双盲实验安慰剂对照III期临床实验Sharp，应用药组病患者OS(总存活時间)中位值相对性安慰剂效应组提升，10.7个月 vs7.9个月，但ORR(客观缓解率)较低，仅2%。依据在亚洲地区开展的多核心双盲实验安慰剂对照III期临床实验Oriental，应用药组病患者OS中位值相对性安慰剂效应组提升，6.5个月 vs 4.2个月。索拉菲尼会提升拉肚子、体重下降、手脚肌肤反映与低磷血症的风险。在索拉菲尼以后产生的靶向治疗药物物，如西妥昔单抗、贝伐单抗、拉帕替尼、舒尼替尼、雷莫芦单抗等，在与索拉菲尼的头死对头实验中，关键终点站OS均未好于索拉菲尼，或因比较严重欠佳(过虑词)提早停止实验。尽管索拉菲尼仅能提升3个月上下的负相关总存活時间，且也有安全性特点难题，但仍旧是近十年内唯一用以晚中后期肝细胞癌全身性诊治的药品。索拉菲尼的化学物质专利权已于2022年1月期满，晶体结构专利权将于2025年9月期满。一线医治：仑伐替尼仑伐替尼(lenvatinib, Lenvima)，曾译为乐伐替尼，是由日本卫生材料(Eisai)开发设计的多靶标酪氨酸激酶缓聚剂，靶标包含VEGFR1~3、纤维细胞表皮生长因子蛋白激酶(FGFR1~4)、PDGFRα与RET。该药最开始于2015年2月被英国食品药品安全监管准许用来医治甲状腺癌症，于2016年5月得到准许与依维莫司协同运用医治晚中后期肾细胞癌，于2022年8月被FDA准许用以一线医治不能手术摘除的肝细胞癌(HCC)。仑伐替尼变成索拉菲尼以后的第二款HCC一线医治应用药。仑伐替尼的得到准许关键根据与索拉菲尼对比的一线医治无法摘除肝细胞癌的III期全世界临床实验REFLECT。仑伐替尼医治组和索拉菲尼医治组的首要终点站OS较为贴近，各自为13.6个月和12.3个月，可是主次终点站差别比较大，负相关PFS(无进度存活時间)各自为7.4个月和3.7个月，负相关TTP(病症发展時间)各自为8.9个月和3.7个月，ORR(客观缓解率)各自为24%和9%。详尽终点站指标值见数据图表6。数据图表6. 仑伐替尼和克唑替尼的REFLECT科学研究终点站指标值来源于：Lancet，中康商业资本研究所2022年9月，仑伐替尼(商品名乐卫玛)在我国得到准许一线医治未进行过身体系统软件诊治的无法摘除的HCC病患者，并于2022年11月9日向病患者供药。该药在我国宣布供应不满意2个月，销售总额就实现了近两亿元RMB。殊不知，仑伐替尼在2022年我国医保谈判中不成功，无法列入新版本我国国家医保目录。该药在赠药现行政策下年应用药花费超出1三万元(病患者休重<60kg)，针对一般病患者而言压力依然较重，很有可能会危害事后市场开拓。二线医治：瑞戈非尼、卡博替尼、雷莫芦单抗瑞戈非尼(regorafenib，Stivarga，拜万戈)由德国拜耳开发设计，在索拉菲尼的根基上开展产业结构调整，靶向治疗涉及到恶性肿瘤微血管转化成、恶性肿瘤产生、迁移蔓延和免疫系统的多种多样蛋白激酶，包含VEGFR1~3、TIE-2、RAF-1、KIT、RET、BRAF、PDGFR、FGFR及CSF1R。该药各自于2022年4月和12月在中国和美国获得准许医治受到过克唑替尼医治的肝细胞癌病患者。国际性多核心III期科学研究RESORCE表明，瑞戈非尼组(n=379)和安慰剂效应组(n=194)的负相关OS各自为10.6个月和7.八个月，瑞戈非尼组病患者过世风险降低37%。数据图表7. 索拉菲尼和瑞戈非尼相对高度差不多的化学结构来源于：Gastrointestinal Cancer: Targets and Therapy，中康商业资本研究所卡博替尼(cabozantinib，Cabometyx/Cometriq)，由英国Exelixis企业开发设计，靶向治疗c-Met、VEGFR1~3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT共9个靶标，各自于2012年、2016年4月、2022年1月年被英国食品药品安全监管准许用以治疗甲状腺髓样癌、二线医治晚中后期肾细胞癌、二线医治肝细胞癌。HCC融入症状得到准许根据任意、双盲实验、安慰剂对照的III期临床实验CELESTIAL，对比安慰剂效应组，卡博替尼组具备更长的负相关OS(10.两个月 vs 8.0个月)，更长的负相关PFS(5.两个月 vs 1.9个月)。该药在我国并未得到准许投入市场。雷莫芦单抗(ramucirumab,Cyramza)，由礼来(Eli Lilly)产品研发，根据与VEGFR2融合阻隔中下游有关通道做到促进恶性肿瘤细胞坏死的目地。该药于2014-2015年依次被英国食品药品安全监管准许用来医治胃癌、非小细胞肺癌、结直肠癌，2022年5月得到许可用以经索拉菲尼医治后且AFP(甲胎蛋白高)≥400 ng/mL的肝细胞癌病患者，是FDA准许的第一个生物标志物(biomarker)推动的肝癌治疗方法。AFP是与多种多样恶性肿瘤的产生发展趋势息息相关的糖蛋白，现阶段医学上主要是做为普遍血清蛋白标识物，用以继发性肝癌的诊治判断及治疗效果监管。在一项随机双盲安慰剂对照的III期临床实验REACH-2中，针对此前接纳过克唑替尼医治且AFP≥400 ng/mL的HCC病患者，雷莫芦单抗医治组(n=197)对比安慰剂效应组(n=95)提升了负相关OS(8.一个月 vs 5.0个月)。该药在我国并未得到准许投入市场。05免疫疗法方式及协同应用药现阶段我国市场已投入市场8款PD-1/PD-L1替尼，包含2家進口PD-1替尼、2家進口PD-L1替尼，4家中国产PD-1替尼。在市场竞争非常强烈的情况下，扩展融入症状及协同应用药是显见的对策，肝癌做为中国肿瘤中的大融入症状，且目前有机化学治疗法、靶向药物治疗方式治疗效果比较有限，存有较多未被考虑的医学要求，当然变成每家战略要地。现阶段已有12款PD-(L)1替尼在我国进行有关肝癌融入症状的临床试验，涉及到一线至三线医治及輔助医治，在其中有4款替尼(复宏汉霖、康方生物、正大天晴、誉衡药业)在我国没有一切融入症状得到准许(数据图表8)。数据图表8. PD-(L)1替尼在我国进行的肝癌融入症状临床试验来源于：公布数据信息，中康商业资本研究所2022年3月6月，江苏恒瑞医药发布消息称，卡瑞利珠替尼(商品名艾瑞卡)得到准许新融入症状，用以单药治疗接纳过克唑替尼医治和/或含奥沙利铂系统软件有机化学治疗法的晚中后期肝细胞癌病患者，变成我国首个得到准许肝癌融入症状的PD-1替尼。二线医治晚中后期HCC是恒瑞PD-1替尼继2022年5月得到准许三线医治反复发或不易治經典霍奇金淋巴肿瘤(r/r cHL)后，在我国得到许可的第二个融入症状。OK药尽管在我国并未得到准许肝癌融入症状，但其在国外均已得到准许。BMS的O药(纳武利尤替尼，nivolumab)，于2022年9月根据I/II期临床实验CheckMate040的数据信息，被英国食品药品安全监管准许用以二线医治肝细胞癌(HCC)。默沙东的K药(帕博丽珠单抗，pembrolizumab)，于2022年11月凭着II期临床实验KEYNOTE-224的数据信息，被FDA加快准许用来医治曾接纳克唑替尼医治的HCC病患者。必须强调的是，K药治疗肝细胞癌的III期临床实验KEYNOTE-240不成功。KEYNOTE-240科学研究在以往已接纳系统软件治疗方法医治的晚中后期HCC病患者中进行，评定K药协同BSC(最好是适用医药学医护)的治疗效果和安全防护特点。数据显示，与安慰剂效应 BSC组对比，K药 BSC组负相关OS(13.9个月 vs 10.6个月)、负相关PFS(3.0个月 vs 2.八个月)均呈现出改进，但未做到应用统计学显着差别，安全性特点結果与KEYNOTE-224科学研究类似。2022年2月26日，由秦叔逵专家教授和任正刚专家教授一同带头的卡瑞利珠替尼单药用价值于晚中后期经治肝癌的分析结论在The Lancet Oncology(柳叶刀杂志·肿瘤学)刊物上宣布线上发布，变成国内第一个走上柳叶刀杂志的肝癌免疫力科学研究。依据发布数据信息，卡瑞利珠替尼单药二线医治晚中后期肝细胞癌的客观缓解率14.7%，6个月存活概率74.4%，12个月存活概率55.9%，负相关存活時间13.八个月。在试验者基准线情况更差的情形下，卡瑞利珠替尼的安全性特点、实效性数据信息与OK药基本上相仿(数据图表9)。数据图表9. PD-1替尼二线医治晚中后期HCC指标值较为来源于：2019CSCO企业年会，中康商业资本研究所06中国肝癌药物研发概述现阶段全世界对于肝细胞癌(HCC)的药物研发以查点(PD-1等)缓聚剂为主导，可是免疫检查点缓聚剂和有机化学治疗法/靶向治疗药物物的协同应用日趋突显(数据图表8)，例如异彩纷呈的“T A”组成，即PD-L1替尼Tecentriq(aezolizumab，阿替利珠替尼) Avastin(bevacizumab，贝伐珠单抗)。对于肝癌的小分子水靶向治疗药物多以VEGFR、FGFR、PDGFR、c-Met等多靶标缓聚剂为主导。数据图表10. 我国在研肝癌小分子水靶向治疗药物物来源于：公布数据信息，中康商业资本研究所我国头顶部产品研发公司恒瑞、君实、信达、百济等都将肝癌做为关键布置的融入症状行业，陆续进行了PD-1替尼单药或协同应用药做为各线治疗方法医治肝癌的后期临床实验，将来有可能会发生几款商品聚堆得到准许肝癌融入症状的状况。中国公司在小分子水靶向治疗药物行业开展多元化产品研发，如泽璟制药的氘代索拉菲尼，众生药业的SMO缓聚剂，广生堂的c-Met单靶标缓聚剂(数据图表10)。除此之外，我国也是有公司在为专利权已期满或将要过期的索拉菲尼等药品开发设计仿造药品、生物类似药(数据图表11)。数据图表11. 我国在研的肝癌仿造药品、生物类似药来源于：公布数据信息，中康商业资本研究所07 总结我国一年增加和过世肝癌病患者均占全世界一半之上，在我国的前5大癌种中，只有肝癌是我国特有的大融入症状，在国外等欧美发达国家则没有前5之首。肝癌做为一种与感柒息息相关的癌症，伴随着我国乙肝预苗的普及化、丙肝医治药列入2019我国国家医保目录产生的放量上涨，肝癌增加量室内空间将逐步降低。更主要的是，伴随着我国新药研究整体实力的持续提高，坚信在一段时间的未来，我国完全攻破肝癌不会再是梦。