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雷说药物｜不畏艰难，瑞戈非尼 靶向药物我国胃癌服药销售市场 。
瑞戈非尼 拜万戈摘 要：瑞戈非尼片使用说明。雷说药物栏目：第三期 01 胃癌临床流行病学及销售市场概述胃癌(gastric cancer)的年病发几率为13.86/十万，是现在全世界第二大普遍恶性肿瘤，在我国的患病几率特别是在高。据2022年4月于北京召开的第12届国际性胃癌交流会(IGCC)，我国一年增加胃癌病患者约6八万例，约占全世界病患者数量的一半，且增长率超出13%。更严重的是，大部分我国胃癌病患者被诊断时，病症早已进步到无法医治的中晚中后期。我国胃癌病患者每一年过世约五十万例，过世率是西方国家的4~8倍。现阶段，胃癌是我国第二普遍、第三致命性的癌病，变成群众身体健康的首要威协之一。胃癌一般从胃机构逐渐，很多年内发展比较缓慢，迄今其基本原理并未充分表明。大部分研究表明：幽门螺旋杆菌感柒、亚硝基化学物质、二羰基化合物，及其细菌和基因遗传在胃癌的产生上都起着十分关键的功效。现如今，伴随着老龄化和餐馆生活环境的更改，胃癌的患病几率变得越来越高。在我国，相对高度风险群体一般是四十岁之上的群体。因为不健康的餐馆和生活方式，胃癌在沿海地区和西边地区特别是在多发。现阶段，有机化学治疗法依然核心着胃癌应用药销售市场。依据中国三甲医院的有机化学药品终端设备监管和数据分析系统(HDM)统计分析，2016年我国核心大城市三甲医院的胃癌有机化学治疗法药品销售市场总金额为9.4五亿美金(折合65.58亿人民币RMB)，同期相比前一年提高了12.24%(数据图表1)。预估到2030年，总范围将做到40亿美金(折合277.六亿元RMB)。数据图表1. 我国核心大城市三甲医院胃癌应用药销售总额(万美元)来源于：HDM，中康商业资本研究所胃癌有机化学治疗法药品包含20多种多样，在其中最普遍的有多西他赛系列产品、氟脲嘧啶化合物、铂类、防癌抗菌素、喜树碱化合物和叶酸片类药。有机化学治疗法对胃癌的治疗效果非常比较有限，负相关存活時间(mOS)一般仅有10个月左。因为存有巨大的市場及临床医学要求，一些新治疗方法被研发出去。除开传统式的铂类、氟脲嘧啶同歩放化疗与放化疗外，新的輔助有机化学治疗法、做完术后輔助有机化学治疗法、姑息性有机化学治疗法均被明确提出。除此之外，生物制品和靶向治疗小分子水化药在胃癌医治中的治疗效果日益突显(数据图表2)。数据图表2. 2016年我国核心大城市三甲医院胃癌应用药各种占有率来源于：HDM，中康商业资本研究所
02 我国市场上的胃癌有机化学治疗法胃癌初期难以发觉，主要是因为其症状不典型性，绝大多数始于胃黏膜。在我国，因为基本做胃镜运用比较有限，因而难以被发觉。据调查，在我国越有60~80%的病患者在诊断时已进到中晚中后期环节。做完手术后恢复状况偏差，愈后偏差。除此之外，应对在中老年人中的高病发几率，整体存活時间均值不上一年，5年存活概率小于20%。很多年来，普外手术摘除、放射性物质治疗法、有机化学治疗法、中医治疗等綜合治疗方法在我国被普遍做为规范。特别是在针对手术前和做完术后的胃癌，极力推荐基本同歩放射性物质治疗法，殊不知迄今未展现出满意的功效。近些年，在我国早已从传统的的单药治疗，如氟脲嘧啶、顺铂和表柔比星，迈进多药协同应用的“伏特加”治疗方法，包含内服氟脲嘧啶氨基甲酸酯、奥沙利铂和多西紫杉醇。抗新陈代谢药品氟脲嘧啶类是胃癌有机化学治疗法的基本药品，在中国关键大城市三甲医院普遍应用。该产品系列包含替吉奥、卡培他滨、氟脲嘧啶、多西氟啶、复合型氟脲嘧啶、尿嘧啶特加制冷剂等。氟脲嘧啶(fluorouracil)是1960年代生成的第一代抗类化合物，也是最受大家喜爱的癌症药物之一。2016年在我国关键大城市三甲医院氟脲嘧啶市场容量超出2.两亿美金，同比增加13.44%。(数据图表3)数据图表3. 我国核心大城市三甲医院氟脲嘧啶类销售总额(万美元)来源于：HDM，中康商业资本研究所
2016年，替吉奥在我国关键大城市三甲医院销售总额贴近1.08亿美金，超出氟脲嘧啶类总营业额的一半(数据图表4)。替吉奥胶囊是一种内服棘籽防癌中药制剂，包含替加氟(tegafur)、吉美嘧啶和奥替拉西坦，由日本董成鹏制药业(Taiho Pharmaceutical)产品研发，于1999年初次被准许用以晚中后期胃癌，2009年在我国得到准许進口，商品名爱斯万(S1)。在这里复方制剂中，替加氟是5-氟脲嘧啶(5-FU)的前体药物，内服后在人体内转换为5-FU；吉美嘧啶抑止5-FU的吸收代谢，保持血夜和恶性肿瘤结构中5-FU的合理浓度值；奥替拉西坦在肠胃机构中遍布浓度值很高，阻隔5-FU的磷酸化，进而降低5-FU对健康细胞的毒副作用。替吉奥被觉得是一种安全性而且有效果的抗实体瘤口用药品，已使用于80%之上的日本晚中后期胃癌病患者，医治合理几率(放任不管 一部分减轻)达44.6%。数据图表4. 替吉奥在我国关键大城市三甲医院的销售总额(万美元)来源于：HDM，中康商业资本研究所2016年，中国产替吉奥占有该种类84.42%的市场占有率，处于主导性，剩下的15.58%市场占有率由原研药日本董成鹏占有。我国关键生产厂商包含山东省新时期、齐鲁制药、江苏恒瑞医药和福州市海神。2016年，我国替吉奥市场占有率前三先后为山东省新时期、江苏恒瑞医药、齐鲁制药，占有率各自为45.35%、22.95%、16.08%。2022年1月，替吉奥胶囊当选第二批我国药品集中采购名册，恒瑞和山东齐鲁的商品选中，价格各自为5.66元/粒和7.8一元/粒。卡培他滨(capecitabine)是罗氏(Roche)产品研发的新一代内服氟脲嘧啶癌症药物，最开始于1998年得到英国食品药品安全监管准许，2001年3月在我国得到准许進口，商品名卡培他滨（希罗达）(Xeloda)。该药为5-氟脲嘧啶(5-FU)的前体药物，在身体内根据恶性肿瘤结构中的浓度较高的的胰腺磷酸化酶转换为5-FU，抑止肿瘤干细胞核苷酸的生成，充分发挥防癌功效。该药现阶段主要是适用于不可以手术的晚中后期或迁移扩散性胃癌的一线医治。卡培他滨的首仿药由梯瓦(Teva)产品研发，于2013年9月得到英国食品药品安全监管准许。3个月后，卡培他滨原研药的专利权在我国期满(2013年12月17日)，恒瑞、山东齐鲁的卡培他滨仿造药品均于2013年12月得到准许投入市场，正大天晴的仿造药品于2014年1月得到准许投入市场。现阶段，卡培他滨的我国市场产生了“1 3”的市場布局，罗氏原研药占主导性。2022年，我国样版医院门诊卡培他滨销售总额约10.79亿人民币RMB，罗氏、恒瑞、山东齐鲁和正大天晴的先后占有76.15%、11.30%、7.07%和6.65%的市场占有率。在第二轮我国集中采购中，卡培他滨暂没有3两个购置种类之列，但伴随着带量采购的推动，临床医学要求很大的抗癌新药进到集中采购是早晚的事。针对卡培他滨，除山东齐鲁、恒瑞卡培他滨二家公司在2022年初根据仿造药品一致性评价，正大天晴已经评审当中，成都市苑东、南京市优科也已申请。

03

我国市场上的胃癌靶向治疗药物

近些年，靶向治疗小分子药物和生物制品在全世界肿瘤药品销售市场中慢慢踏入C位，但两者在胃癌上的使用还相对性比较有限。现阶段，全世界仅有极少数靶向治疗药物物被用来医治胃癌，包含曲妥珠单抗、阿帕替尼、雷莫芦单抗、瑞戈非尼、帕博利珠替尼及纳武单抗，有一些在我国并未得到准许。下面大家按功效靶标，分类详细介绍已获监督准许的胃癌靶向治疗药物。HER2：曲妥珠单抗HER2是外皮细胞生长因子蛋白激酶(EGFR)大家族组员，根据与该家庭的其它组员产生异源二聚体来传输数据信号。HER2被观查到在7%~38%的胃癌和胃食道癌病患者中相对高度表述，在胃食道交汇处癌病患者中表述高些。2010年10月，英国食品药品安全监管准许罗氏和Medtech合作开发的曲妥珠单抗(trastuzumab，Herceptin，曲妥珠单抗)协同氟脲嘧啶和顺铂或卡培他滨和顺铂医治HER2过表达胃癌病患者。2012年，原我国食(过虑词)(CFDA)进一步准许曲妥珠单抗 有机化学治疗法做为HER2呈阳性迁移扩散性胃癌的一线治疗方法。VEGFR：阿帕替尼、雷莫芦单抗、瑞戈非尼与别的实体肿瘤一样，毛细血管转化成(angiogenesis)在推动胃癌的成长和迁移蔓延中起着十分关键的功效。在任何已发现的因素中，VEGF(毛细血管内皮细胞细胞生长因子)具备较强的毛细血管形成功效。肿瘤干细胞可以生成并规律性代谢VEGF，非特异地推动内皮细胞繁衍，参于毛细血管产生。研究表明，VEGF在胃癌机构中的高表述与其说生长发育、侵蚀、迁移蔓延息息相关。根据上述基本原理，愈来愈多的VEGFR(蛋白激酶)靶向治疗药物物逐渐发生现如今市面上，并表明出胃癌的诊治使用价值。2014年10月，原我国食(过虑词)(CFDA)准许江苏恒瑞医药自主研发的阿帕替尼(apatinib，商品名艾坦)投入市场，用以以往最少进行过2种系统软件有机化学治疗法后进度或反复发的晚中后期胃腺癌或胃-食道接合部腺癌病患者。该药是世界第一款得到准许医治晚中后期胃癌的小分子水抗血管生成靶向治疗药物，也是晚中后期胃癌规范有机化学治疗法不成功后的最好是单药治疗方式 。阿帕替尼或是胃癌靶向治疗药物中不多见的内服中药制剂，极大地提高了病患者的诊治依从。2022年7月，阿帕替尼根据医保谈判，减少价钱35.8%进到我国国家医保目录。自得到许可以后，阿帕替尼销售市场提高迅速，2015年我国公办定点医疗机构终断销售总额约五亿元，2022年做到了21.3一亿元(数据图表5)。2022年二月，江苏恒瑞医药递交了阿帕替尼的第二个融入症状的投入市场申请办理，用以二线医治晚中后期肝细胞癌。数据图表5. 阿帕替尼在我国公办医院终端设备销售总额(万余元RMB)来源于：米左右，中康商业资本研究所雷莫芦单抗(ramucirumab，Cyramza)是由礼来(Eli Lilly)开发设计的VEGFR2抗剂，于2014年11月被英国食品药品安全监管准许与多西紫杉醇协同应用，用以医治以往接纳含氟量嘧啶或含铂有机化学治疗法后病况发展的晚中后期或迁移扩散性胃癌和胃食道交界处腺癌病患者。该药的别的得到准许融入症状包含非小细胞肺癌、结直肠癌和肝细胞癌。现阶段，雷莫芦单抗在我国处在临床试验中，并未有一切融入症状得到准许。瑞戈非尼(regorafenib，Stivarga)是德国拜耳(Bayer)开发设计的服用多蛋白激酶缓聚剂，靶标包含VEGFR1~3、FGFR、CSF1R等。2022年3月，原我国食(过虑词)(CFDA)准许瑞戈非尼(商品名拜万戈)，用以医治以往接收过伊马替尼及舒尼替尼医治的部分晚中后期的、没法手术摘除的或迁移扩散性的消化道间质瘤(GIST)病患者。该药与此同时得到准许医治迁移扩散性结直肠癌病患者。2022年3月，该药又在我国得到许可用以以往接收过克唑替尼医治的肝细胞癌病患者。瑞戈非尼在我国市场销售总额并不理想化，2022年在我国公办医院终端设备销售总额仅2三万元RMB(米左右数据信息)。2022年10月，瑞戈非尼经医保谈判，减少价钱45.56%，列入我国国家医保目录。PD-1：帕博利珠替尼、纳武单抗近些年，免疫检查点缓聚剂PD-1/PD-L1已变成癌症治疗行业的一颗新秀，它已被证实在各种恶性肿瘤中合理，包含黑素瘤、淋巴肿瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、肝细胞癌等。在14%~24%的胃癌病患者中，PD-1/PD-L1的表述升高。2022年9月，英国食品药品安全监管准许了默沙东(MSD)的帕博利珠替尼(pembrolizumab，Keytruda)，用以三线医治重反复性部分晚中后期或迁移扩散性胃癌或胃食道接合部腺癌，且恶性肿瘤表述PD-L1的病患者。该项准许根据KEYNOTE-059临床试验的結果，该实验征募了259名以往接收过最少2次系统化医治且病症发展的病患者。数据显示，在恶性肿瘤显著表述PD-L1的病患者人群内(约占整体的55%)，Keytruda医治的整体减轻率(ORR)做到了13.3%，在其中放任不管率(CR)为1.4%，一部分减轻率(PR)为11.9%。2022年9月，日本厚生劳动省准许百时美施贵宝(BMS)的纳武单抗(nivolumab，Opdivo)，用以三线医治无法摘除的晚中后期或重反复性胃癌。此准许根据任意、双盲实验、安慰剂对照的III期临床试验ATTRACTION-2(ONO-4538-12)的結果。結果表明，与对照组对比，纳武单抗医治组病患者过世风险明显降低了37%，12个月总存活概率也明显高过安慰剂效应组(26.2% vs 10.9%)。 04 全世界胃癌靶向治疗药物产品研发概述由上由此可见，胃癌的靶向药物治疗药品的选用较为贫乏，这并不是产品研发端不足高度重视，只是由于此病难除不易治。胃癌是一种相对高度异质性的恶性肿瘤，不一样病患者中间及其同一病患者胃上不一样位置的肿瘤细胞都是有很有可能有着不一样的生长习性，且很容易产生承受药品。胃癌的靶向治疗药物物产品研发一直是国际热点，但很多III期临床试验以不成功结束，通过率不上30%(数据图表6)。数据图表6. 近年来胃癌靶向治疗药物III期临床试验概述(一部分)来源于：公布信息内容，中康商业资本研究所 05 总结尽管胃癌靶向药物治疗药品的产品研发之途充满了千难万险，不成功基本上是习以为常。殊不知，幸亏这种药品一般都是在已经有融入症状得到许可的情形下，再将融入症状扩展至胃癌，即便III期临床医学不成功，针对制药企业的进步而言不会大量改动。全世界每一年增加胃癌病患者约10三万人，在其中我国增加6八万人，这代表着很大的市场的需求。胃癌靶向药物治疗药品一旦产品研发取得成功，可能造成十分乐观的收益。正由于此，即便重重困难，也需要奋勇前行。药道药业，瑞戈非尼 拜万戈选购。印度的全世界海淘药店：德国拜耳瑞戈非尼使用说明。