肾,恩格列净片功效利的曙光——Finerenone

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2021年11月27日10:30:04肾,恩格列净片功效利的曙光——Finerenone已关闭评论

肾,恩格列净片功效利的曙光——Finerenone 。
恩格列净:恩格列净与二甲双胍。肾,恩格列净片功效利的曙光——Finerenone国际糖尿病联盟公布流行病学数据显示,2022年全球20-79岁成年人中约有4.63亿人诊疗断定为糖尿病,其中我国糖尿病患病者达到1.16亿,是全球糖尿病患病者最多的国家1。文献报道,中国2型糖尿病患病者糖尿病肾病患病率为10%-40%,糖尿病相关的慢性肾脏病患病者居我国慢性肾病住院人数的第1位,同时糖尿病肾病也成为引发起我国终末期肾脏病的主要原理之一(占16.4%),且呈逐年增长趋势2。糖尿病肾病自2002年以后未有可改善或延缓疾病进展的药物出现,临床需求一直未被满足,直到2022年9月卡格列净被FDA批准用于减少糖尿病肾病患病者的终末期肾病、肾功能恶化严重、心血管去世以及心衰住院危险,打破了糖尿病肾病药物治疗瓶颈。据数据库显示,除了去年获得批准的卡格列净,恩格列净、达格列净、GLP-1受体激动剂索马鲁肽等降糖药物均在开发该适应病症。此外,新一代非甾体盐皮质激素受体拮抗剂(MR)也在糖尿病肾病(Diabetic Kidney Disease, DKD)适应病症中崭露头角,其中Finerenone在2022年7月9日披露积极临床数据。大家都知道,目前面市的MR拮抗剂螺内酯和依普利酮说明书明确其主要用于治疗高血压和心力衰竭,若Finere肾,恩格列净片功效利的曙光——Finerenonenone获得批准则可能成为全球第一个明确用于糖尿病肾病的MR拮抗剂。表1. 临床进展较快的DKD药物1、糖尿病肾病概述糖尿病肾病(Diabetic Kidney Disease, DKD)是指由糖尿病所致的慢性肾脏疾病,病变可累及全肾(包括肾小球、肾小管、肾间质、肾血管等)。临床上以持续性白蛋白和(或)肾小球滤过率(GFR)进行性下降为主要特征,可进展为终末期肾脏病(ESRD)。早在1951年学者们推荐使用“diabetic nephropathy(DN)”代指糖尿病导致的肾损害,直到2007年美国肾脏病基金会/肾脏病预后质量提倡工作组制定了糖尿病和CKD临床实践指导,建议使用DKD代替传统的DN1。目前全球范围内,临床上DKD未完全替代DN,两者均在并行使用。2022年《糖尿病肾病多学科诊治与管理专家共识》关于该疾病药物治疗主要提出三点1:(1)严格管理血糖:降糖药物优选具有肾脏保护作用的SGLT2抑制剂和GLP-1受体激动剂;(2)控制血压和血脂:这是由于DKD患病者心血管(过滤词)和肾衰竭的发生率随着血压的上升而上升,ACEI和ARB是目前DKD治疗中最广泛的药物;(3)改善肾脏微循环:前列腺素E1(前列地尔)和前列环素(贝前列素钠)可有效延缓DKD进程。
2、第三代非甾体MR拮抗剂——FinerenoneFinerenone是由拜耳开发的新一代非甾体盐皮质激素受体拮抗剂,为一天一次口用药物,具有治疗糖尿病肾病(10毫克或20毫克)和心衰(10肾,恩格列净片功效利的曙光——Finerenone毫克、20毫克或40毫克)的潜力,处于临床III期,预计2022年面市。2015年8月拜耳计划开展DKD和慢性心衰(CHF)的临床III期,但在2016年4月拜耳暂停CHF的临床实验,主攻DKD,而在2022年6月拜耳开展了关于CHF新的临床III期试验3。2022年5月拜耳向NMPA提交临床申请,可能为CHF的临床申请;2015年关于DKD共开展了两个国际多中心(包含中国)临床III期试验,其中“DKD患病者使用finerenone联合标准治疗对延缓肾病进展有效性和安全特性”临床III期试验于2022年4月完成,另一个“DKD患病者使用finerenone联合标准治疗减少心血管疾病发病概率和去世率的有效性和安全特性”正在进行4。Finerenone在中国专利情况如下:化合物专利预计于2028年2月到期(CN101641352);晶型专利处于实审阶段,若授权则将于2035年到期(CN106795155)。
3、Finerenone药物发现2010年J. Fagart等人4通过超高通量筛选得到以2,4-二氢吡啶(DHP)为母核的化合物1。尽管该化合物具有较为合适的拮抗活性、核激素受体(NHR)选择性和亲脂性,但存在非常差的代谢稳定性、与L型钙离子通道的高亲和性等“bug”。因此研究人员在此结构基础上分别进行了如下的结构修饰:(1)DHP N1位置烷基化;(2)采用极性和更加稳定的骨架替换DHP母核;(3)引入高亲水性侧链。但结果均不理想,N1位置引入甲基(化合物2),拮抗活性显著下降,母核结构替换为二氢哒嗪无拮抗活性(化合物3),引入氨基乙氧甲基活性显著下降(化合物4)。图1. 第一轮化合物设计随后研究者分别对DHP的3、4、5位取代基进行结构修饰,结果显示当4位引入芴酮结构时,活性得到明显提升(化合物5)。为了减少基团体积和亲脂性,将4位取代基替换为色原酮类结构,活性发生下降(化合物6),但在5位引入乙酰基可挽回其丢失的活性(化合物7)。此外,当异丙酯替换为环丁酯表现出优异的拮抗活性(化合物8),但化合物8在大鼠中的生物利用度较低,无法进一步推进该化合物的开发。表2.第二轮化合物设计根据分子对接结果显示,4-氰基苯环可替换色原酮结构,但拮抗活性显著减少(化合物10)。因此,研究人员在4-氰基苯环的邻位引入甲氧基以模拟色原酮结构中的氧原子和甲基,并通过并环的形式固定DHP结构的空间构象,得到化合物12。为了提高选择性,又对手性和侧链取代基进行了考察,最终得到高选择性、生物利用度达94%的化合物——Finerenone。该药物的设计难点在于对NHR和钙离子通道的选择性,以及过高亲脂性基团引入引发起的低生物利用度。图2. 第三轮化合物设计4、Finerenone在DKD的临床表现如今DKD方面,Finerenone共开展了两个临床III期试验。FIDELIO-DKD为随机双盲、安慰剂对照、平行、国际多中心(48个国家,1000个中心)临床实验,用于评价与安慰剂相比,Finerenone在糖尿病肾病上的安全特性和有效性,该临床实验共招募了5734名受试者,受试者随机分组一天一次口服10毫克或20毫克 Finerenone或安慰剂,并同时接受标准治疗6。该实验于2015年9月开始,2022年4月完成。2022年7月9日,拜耳宣布该项临床III期结果6:研究达到主要终点,Finerenone显著减少首次出现肾衰、至少4周持续减少肾小球滤过率(较基线≥40%)和肾去世的复合危险,进而延缓慢性肾病进展。此外,Finerenone显著减少首次发生心血管去世、非致命性心肌梗死、非致命性卒中、心衰住院相关时间的复合危险,达到次要终点。另一个临床III期试验是FIGARO-DKD为随机双盲、安慰剂对照、平行、国际多中心临床实验,共招募7437名受试者,受试者随机分组一天一次口服10毫克或20毫克 Finerenone或安慰剂,并同时接受标准治疗,用于评价Finerenone在心血管疾病发病概率和去世率方面的有效性和安全特性。该实验于2015年9月开展,预计2022年7月完成。Finerenone作为全新MR拮抗剂,在结构上有别于第一代和第二代MR拮抗剂(甾体结构),被称为第三代MR拮抗剂,在适应病症上也体现了其差异化和市场优势,初步临床结果为其面市提供了一定的信心。此外,第一代和第二代MR拮抗剂在临床应用上暴露出了许多安全特性问题,如高钾血症、异常发育等,但Finerenone由于其结构差异化和受体高选择性,或可对其在临床安全特性上有所突破,期待其临床进一步有效性和安全特性数据披露。
参考资料1. 糖尿病肾病多学科诊治与管理共识专家组. 糖尿病肾病多学科诊治与管理专家共识. 中国临床医生杂志, 2020, 48(5): 522-526.2. 中华医科学会糖尿病学分会. 中国糖尿病肾脏疾病防治临床指导. 中华糖尿病杂志, 2019, 11(1): 15-28.3. Cortellis关于Finerenone报告。4. 药物临床实验登记与信息公示平台.http://www.chinadrugtrials.org.cn/clinicaltrials.searchlist.dhtml5. Lars Bärfacker, Alexander Kuhl et al. Discoveryof BAY 94-8862: a nonsteroidal antagonist of the mineralocorticoid receptor forthe treatment of cardiorenal diseases. ChemMedChem, 2012, 7(8):1385-1403.6. 拜耳官网.https://media.bayer.com/baynews/baynews.nsf/id/Bayers-finerenone-meets-primary-endpoint-Phase-III-FIDELIO-DKD-renal-outcomes-study-patients-chronic?OpenDocument&sessionID=1595149699恩格列净治疗2型糖尿病患者_恩格列净(欧唐静)JARDIANCE。印度全球直邮药房:欧唐静减肥效果好吗。

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