横跨十大癌症,拉罗替尼的靶点广谱抗癌新星Entrectinib获FDA优先审批!

南亚先生
南亚先生
南亚先生
5267
文章
3
评论
2021年11月26日10:40:08横跨十大癌症,拉罗替尼的靶点广谱抗癌新星Entrectinib获FDA优先审批!已关闭评论

横跨十大癌症,拉罗替尼的靶点广谱抗癌新星Entrectinib获FDA优先审批! 。
拉罗替尼广谱靶向药:孟加拉珠峰版拉罗替尼。横跨十大癌症,拉罗替尼的靶点广谱抗癌新星Entrectinib获FDA优先审批!首款泛癌种的免疫抑制剂派姆单抗(pembrolizumab)以及全球首个泛癌种靶向药物Vitrakvi ®(拉罗替尼,larotrectinib)的快速获得批准,意味着基于特定基因背景而非发病部位的精确癌病治疗方法开启治疗的全新篇章!
近日,罗氏集团的成员Genentech(基因泰克)重磅宣布,FDA接受其广谱恶性肿瘤药entrectinib(恩曲替尼,RXDX-101)的新药申请(NDA),并授予该药治疗患有神经营养性原肌球蛋白受体激酶(NTRK)融合阳性,局部晚后期或转移扩散性实体肿瘤的成人和少儿患病者的优先审核(FDA对确定有可能在严重疾病的治疗,预先防范或诊疗断定方面提供重大改进的药物给予优先审核)。其中包括先前的治疗后进展或在没有可接受的标准治疗的转移扩散性ROS1阳性(融合)非小细胞肺癌(NSCLC)患病者的初始治疗。FDA将在2022年8月18日之前做出审批决定。
横跨十大癌病,高效对抗脑转!
优先审批基于关键的Ⅱ期临床实验STARTRK-2、I期研究STARTRK-1、I期研究ALKA-372-001的53例ROS1激活基因融合患病者和54例局部晚后期或转移扩散性NTRK融合阳性实体瘤患病者的数据。此外,NDA中还纳入了在儿科患病者中开展的I/Ib期研究STARTRK-NG的数据。临床实验共招募了15个国家和150个临床实验地点的患病者。综合分析的结果显示:1)在NTRK融合阳性实体瘤患病者中,entrectinib(恩曲替尼,RXDX-101)的客观缓解率ORR(肿瘤变小)为57.4%,并且在横跨10种不同类别肿瘤中均观察到了客观缓解(肿瘤变小)。存在脑转移扩散的患病者中,entrectinib的颅内客观缓解率ORR为54.5%,其中超过1/4实现完全缓解(病灶全部消失)。2)在局部晚后期或转移扩散性ROS1阳性非小细胞肺癌NSCLC患病者中,entrectinib的客观缓解率ORR达到77.4%,缓解持续时间超过2年(24.6个月)!值得一提的是,这些患病者包括20名(占总入组患病者的37.7%)未治疗和治疗的伴有脑转移扩散患病者,反应率为55%!
安全特性:使用entrectinib的不良(过滤词)(AEs)与先前研究中观察到的一致。最常报告的AE包括疲劳,便秘,味觉障碍,水肿,头晕,腹泻,恶心,感觉迟钝,呼吸困难,痛苦,贫血,认知障碍,体重增加,呕吐,咳嗽,血肌酐增加,关节痛,发热和肌痛。科罗拉多大学癌病中心胸科主任Robert C. Doebele博士:“数据看起来非常令人兴奋。希望entrectinib(恩曲替尼,RXDX-101)能够取代crizotinib(克唑替尼,通常不能穿透大脑和中枢神经系统(CNS))作为抗ROS1阳性NSCLC的一线治疗方法!
关于综合分析试验:II期STARTRK-2篮子试验在国际、多中心、开放标签、正在进行的II期STARTRK-2篮试验(NCT02568267)中,研究人员正在招募300名患有实体肿瘤的患病者,他们的肿瘤基因检查后需要NTRK1/2/3、ROS1或ALK基因融合阳性。I期STARTRK-1试验多中心,开放标签,剂量递增,I期STARTRK-1试验(NCT02097810)评估了美国和韩国的使用NTRK1/2/3、ROS1或ALK阳性实体瘤患病者的每天连续给药方法。研究人员通过标准剂量递增评估了entrectinib的安全特性和耐受性,并确定推荐的剂量的entrectinib为每天400 毫克/m 2。I期ALKA-372-001研究多中心,开放标签,剂量递增,I期ALKA-372-001研究(NCT02097810)评估意大利患有TRK A/B/C、ROS1或ALK基因融合的晚后期或转移扩散性实体瘤患病者的间歇性和连续性entrectinib给药方法。I/Ib期STARTRK-NG研究该申请还基于I/Ib期STARTRK-NG研究的结果。I/Ib期剂量递增和剂量扩展STARTRK-NG研究正在研究entrectinib在没有治愈性一线治疗选择,重复发性或难治性颅外实体瘤或原发性中枢神经系统肿瘤的儿科和青少年患病者中,比较有或没有TRK、ROS1或ALK融合的安全特性和有效性。STARTRK-NG试验的结果证明3名少儿和年轻成人靶向基因融合患有晚后期,先前治疗过的CNS肿瘤:DCTN1-ALK炎性肌纤维母细胞瘤(IMT),TFG-ROS1 IMT和EML4-NTRK3婴儿纤维肉瘤 - 对entrectinib有反应。根据这些数据,研究人员确定推荐的少儿、青少年和实体瘤患病者的治疗剂量为,每天剂量为550 毫克/m 2。广谱抗癌新星Entrectinib(NTRK/ROS1/ALK)Entrectinib(RXDX-101)是一种选择性的、可口服的、有中枢神经系统活性的酪氨酸激酶抑制剂,用于治疗携带NTRK1/2/3(编码TRKA/TRKB/TRKC)、ROS1和ALK基因融合突变的局部晚后期或转移扩散性实体肿瘤。该药可通过血脑屏障,是临床上唯一一种被证明针对原发性和转移扩散性脑疾病具有治疗效果的TRK抑制剂,并且没有不良的脱靶活性(off-target activity,未达到预先设定的目标);能够阻断ROS1和NTRK激酶活性,并可能导致ROS1或NTRK基因融合的癌细胞去世。
▲Entrectinib的分子结构式(照片来源:Medicinal Products)Entrectinib还于2022年5月被FDA授予突破性治疗指定(BTD),用于治疗成人和儿科患病者的NTRK融合阳性,局部晚后期或转移扩散性实体肿瘤,这些患病者在既往治疗后进展或无可接受的标准治疗。Entrectinib(RXDX-101)是生物制药公司Ignyta第一个通过临床第一阶段转入全球关键II期临床实验的治疗方法。2022年年底罗氏耗资17亿收购Ignyta。罗氏首席医疗官兼全球产品开发负责人Sandra Horning:Entrectinib代表了一种独特的癌病治疗方法,能够针对一系列难以治疗和罕见的NTRK融合阳性肿瘤以及治疗ROS1阳性的非小细胞肺癌,无论其发病位置怎样!我们正在推进我们的个性化医疗目标,为每位患病者找到合适的治疗方法。我们正在与FDA密切合作,尽快提供这种潜在的新选择。
Entrectinib带来的持续改善和完全缓解!
故事的关键字是持续改善和完全缓解!
2013年的一个艳阳天,一个抽了30年烟的45岁大叔迎来晴天霹雳,IV期肺腺癌。他的双肺都有肿瘤,胸壁上还有一个用手都能够摸得到的5厘米的肿瘤;更糟的是,CT显示他的脑部已经有有15-20个左右的转移扩散灶(有些太小了,有的连在一起,详细多少个数不明白了,还未出现临床病症),做了肺癌常见的EGFR、ALK、ROS-1、C-MET、RET基因检查后,都没有突变……他开始尝试四种不同的方法,卡铂+培美曲塞、长春瑞滨、多西他赛)以及救活了美国总统的逆天“好药”PD-1(keytruda),然并卵,病情继续恶化严重……在主治医生的建议下,他做了全基因组测序,终于发现了一个罕见的突变(阳性率大约是千分之一):SQSTM1-NTRK1突变,
那个年代,中国估计还没几个人知道这个基因,它是NTRK家族基因重排中的一种,NTRK基因目前已经发现的有3个,NTRK1、NTRK2、NTRK3。当时在中国外都还没有针对这个靶点的药物面市,但是美国就是好啊,新药研发就是多啊,大叔很幸运的入组了针对这类突变的新药Entrectinib(小名叫做:RXDX-101,中文名恩曲替尼)的临床实验。接下来就是见证奇迹的时刻:大叔每天以400 毫克 / ㎡口服,三周后,痛苦和呼吸困难病症消失,不在需要吸氧,并且,全身的肿瘤变小46%,胸壁5公分的病灶已看不到摸不到!脑部肿瘤大部分消退;服用药5个月,病症不断改善,全身的肿瘤变小77%,脑转移扩散完全消失!!!
第26天(C,D)和第155天(E,F)胸部图像,肿瘤变小77%!
服用药前箭头指的都是肿瘤,20几个,服用药26天(DF)大部分消失, 服用药155 天(GI)肿瘤完全消失!案例还有很多,不在此一一列列举了。就像LOXO-101,我们希望这些广谱的恶性肿瘤药能尽早面市,造福更多的癌病患病者!NTR横跨十大癌症,拉罗替尼的靶点广谱抗癌新星Entrectinib获FDA优先审批!K基因融合介绍
NTRK(NeuroTrophin Receptor Kinase)是神经营养因子受体络氨酸激酶。原肌球蛋白受体激酶(TRK)家族包括 TRKA、TRKB 和 TRKC 三种蛋白,它们分别由 NTRK1、NTRK2 和 NTRK3 基因编码,这些蛋白通常在神经组织中表达 。
上面是NTRK基因家族,包含NTRK1、NTRK2和NTRK3,这个基因如果和其他的基因发生了融合突变,那么就导致了异常的活性,驱动了肿瘤的发生。

NTRK1基因编码TRKA,与神经营养因子(NGF结合)NTRK2基因编码TRKB,与脑源性神经营养因子(BDNF)和神经营养因子4(NT-4)结合NTRK3基因编码TRKC,与神经营养因子3(NT-3)结合3个TRKs蛋白很少在神经组织外表达,但是3个基因融合导致的3个TRK受体结构激活被认为是实体肿瘤(包括肺癌、唾液腺癌、甲状腺癌和肉瘤)的致癌要素(致癌基因)。据估计,有0.2%的 NSCLC 患病者存在 NTRK 融合,通常不与其它致癌驱动因子(如 EGFR、ALK或ROS1)同时存在。值得一提的是,larotrectinib是治疗TRK基因突变癌病患病者的第一选择。

肺癌横跨十大癌症,拉罗替尼的靶点广谱抗癌新星Entrectinib获FDA优先审批!患病者怎样进行NTRK基因检查?
看到上述振奋人心的介绍,是否是又让山重水复疑无路的肺癌患病者多了一份希望,但是想使用这款新药有个硬性条件,必须含有NTRK基因融合,并且只能是融合,NTRK突变或扩增都不适合,或者是ALK基因融合。ALK基因融合一般中国权威的基因检查公司都能检查,那么肺癌患病者该怎样检查NTRK融合呢?一般的基因检查能够吗?我们先来了解以下几点:
一、TRK融合有哪一些融合类别?各占比多少?TRK融合包括TRKA (NTRK1)(约占45%)、TRKB (NTRK2)(约占2%)和TRKC(NTRK3)(约占53%)。二、肺癌中常见的NTRK融合是哪个?肺癌常见的是 TPR-NTRK1融合。耐受药物突变可能是:NTRK1 G595R 和 NTRK1 G667S突变。三、肺癌患病者中NTRK融合人群有多少?NSCLC 的患病者中有 0.2% 存在 NTRK 融合,通常不与其它致癌驱动因子(如 EGFR、ALK或ROS1)同时存在。四、NCCN指导推荐:使用NGS进行NTRK基因融合检查最好!目前,有多种方法可用于检查NTRK基因融合,包括FISH、IHC、NGS和PCR检查。NCCN指导更新参考的《新英格兰医科学杂志》对 NTRK 基因融合阳性患病者(55例)的研究中(PMID:29466156),对NTRK基因融合的检查,使用的方法就是NGS(50例)和FISH(5例)。因为我们在检查NTRK融合的时候,还需要检查其耐受药物的位点,比如:TRKA出现G595R突变,TRKB出现 G639R 突变或者TRKC出现G623R突变等。针对其耐受药物位点的第二代TRK靶向药物物LOXO-195已经出炉,专门来对抗耐受药物的新突变。因此,二代测序最具优势。目前,罗氏正在与旗下公司Foundation Medicine公司共同开发一种利用下一代测序的新诊疗断定方法,帮助识别最有可能从entrectinib治疗中获益的NTRK基因融合和ROS1阳性患病者。在此,全球肿瘤医生网为大家推荐以下权威基因检查机构进行检查:中国
泛生子(NGS全基因检查:组织825基因+TMB+MSI+PD-L1、血液179基因+TMB+MSI;单癌种);世和基因(NGS全基因检查:组织422基因+TMB+MSI+PD-L1,能够选择一次消费,终身免收费用检查);思路迪(NGS全基因检查:组织417基因+TMB+MSI+PD-L1、血液189基因+TMB+MSI+HLA-A;单癌种:乳腺癌and妇科肿瘤BRCA1/2、结直肠癌17基因、全部遗传性肿瘤44基因);

美国
凯瑞思(NGS全基因检查:组织592基因+TMB+MSI+PD-L1、血液无法邮寄至美国,采用多平台检查方法,交互印证,保证结果更精确:免疫组化、显色原位杂交、荧光原位杂交、焦磷酸测序等9种检查技术)Foundation Medicine(NGS全基因检查:组织324基因+TMB+MSI+PD-L1)申请电话:400-666-7998结语
Entrectinib能够穿过血脑屏障,使之能够处置已经存在的CNS病变并可能预先防范或延缓脑转移扩散的发生,这是常见的发生进展的部位,特别是在NSCLC中。ROS1融合大约发生在2%左右的NSCLC病例中,由于这一肿瘤有转移到大脑的倾向,entrectinib的CNS活性是该化合物的关键差异特征,可能有助于迄今已经证明的令人印象深刻的缓解持续时间和无进展生存时间。除了ROS1阳性的NSCLC,entrectinib还在NTRK阳性的实体瘤中证明了有希望的初步抗癌活性。该药物因此已经获得由美国食品药品监督管理颁发的突破性治疗方法认定和欧洲药物管理局(EMA)授予的PRIME认定。公司已经开始了将该药物用于NTRK阳性实体瘤和ROS1阳性NSCLC治疗的新药申请程序。我们期待这一药物在后续试验中能继续取得佳绩,早日为癌病患病者带来治疗希望。参考资料:https://ignyta.com/providers/rx-precision-medicine-pipeline/entrectinib/http://ntrkfusions.com/entrectinib-sensitivity-associated-with-a-novel-lmna-ntrk1-gene-fusion/https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4643748/https://medicalxpress.com/news/2018-09-phase-results-entrectinib-ros1-non-small.htmlhttps://www.marketwatch.com/press-release/fda-grants-priority-review-to-genentechs-personalized-medicine-entrectin
拉罗替尼(Larotrectinib),Loxo-101(Vitrakvi)的价格,疗效,副作用医讯汇总.有效对抗由单一罕见基因(NTRK)突变驱动的各种癌症.广谱靶向药拉罗替尼代购买网上药房。印度全球直邮药房:香港能买到拉罗替尼。

继续阅读
药道全球直邮药房客服微信:yaodaoyaofang (敬请保留,以备急用!)
weinxin
客服微信
全程为您提供顾问式服务!
KRAS与肿瘤靶向治疗「印度乐伐替尼图片」 乐伐替尼

KRAS与肿瘤靶向治疗「印度乐伐替尼图片」

KRAS与肿瘤靶向治疗「印度乐伐替尼图片」 KRAS是细胞信号通路的枢钮。KRAS是否有激活突变,对针对EGFR的靶向治疗药物效疗有决定性的影响,并且是肿瘤预后的重要指标。本视频介绍了KRAS基因的功...
非那雄胺治疗年轻男性脱发或可产生自杀倾向 非那雄胺

非那雄胺治疗年轻男性脱发或可产生自杀倾向

非那雄胺治疗年轻男性脱发或可产生自杀倾向 。 非那雄胺(治疗脱发)摘 要:非那雄胺片价格怎么差异那么多。MedSci原创 非那雄胺自杀倾向在给较年轻的脱发患病者开非那雄胺处方时,应考虑到自杀、抑郁和焦...
国家 :奥利司他胶囊等7批次药品不符合规定 奥利司他

国家 :奥利司他胶囊等7批次药品不符合规定

国家 :奥利司他胶囊等7批次药品不符合规定 。 奥利司他(orlistat) 解读:奥利司他说明书功效与作用。10月12日,国家(过滤词)发布关于7批次药物不符合规定的通告。北青-北京头条记者了解到经...