甲状腺癌症的突变和靶向治疗药物

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2021年11月23日10:06:57甲状腺癌症的突变和靶向治疗药物已关闭评论

甲状腺癌症的突变和靶向治疗药物 。
帕唑帕尼 Votrient 新闻资讯摘 要:帕唑帕尼片。甲状腺癌症的突变和靶向治疗药物甲状腺癌症简述甲状腺癌症来源于甲状腺囊肿内生长发育的巨蟹或硬块,是最普遍的内分泌失调癌病,占全部人们恶性肿瘤的约4%。甲状腺癌症1975年的患病几率为4.9 / 100,000,而2015年仅英国就诊治判断出约62,450例新病案,是少有的患病几率逐渐增多的癌症。此病可出现于一切年龄段,20-55 岁为多发年纪,在其中超出7/10的甲状腺癌症病患者是女士。甲状腺癌症的得病缘故还有异议,出现异常的碘摄取及遭受辐射源可能是病发发病原因。甲状腺癌症病患者的愈后在于下列几类因素:甲状腺癌症的类型,恶性肿瘤的尺寸,是不是迁移或迁移蔓延(尤其是间距甲状腺囊肿很远的地区),病患者诊断时的年纪。
甲状腺癌症分成三类:分裂型甲状腺癌症(DTC)占甲状腺癌症数量的90%之上,包含乳头状瘤甲状腺癌症(PTC,75-80%)和滤泡状甲状腺癌症(FTC,5-10 %),这类肿瘤细胞源于上皮细胞甲状腺囊肿体细胞,在外观设计和方式的一些层面同一切正常体细胞相近。该类甲状腺癌症愈后不错,一般依据病症的分段和风险等级明确医治和处理方式 。甲状血蛋白(Tg)可分辨全部分裂型甲状腺癌症机构是不是被取得成功消除。甲状腺囊肿髓样癌(MTC)占全部甲状腺癌症的5-7%,始于甲状腺囊肿的C体细胞,分成释放型和大家族型两大类,前面一种占约80%,后面一种则很有可能继发性高钙血症和肾上腺肿瘤。MTC 假如能在迁移前获得诊断,医治和操纵会相对比较非常容易。该类型甲状腺癌症病患者必须dna检查,关键是RET原癌基因。放射性物质碘医治不适感用以治疗甲状腺髓样癌。甲状腺囊肿未分化癌(ATC)仅占甲状腺癌症数量的1-2%,多发年纪为60岁之上,常继发性别的类型甲状腺癌症。这类最难得一见的甲状腺癌症侵蚀性十分强,非常容易向头颈以及他位置迁移。放射性物质碘治治疗效果果差。
如能尽早发觉,甲状腺癌症的治治疗效果果一般非常好,尤其是分裂较好的甲状腺癌症(DTC),长期性存活概率约为95%。但癌症不断出现或反复发比例做到30%,且反复发很有可能出现在第一次医治数十年后,因而应终身随诊查验防止反复发。甲状腺瘤的转变遗传基因下面的图是Cosmic数据库查询里甲状腺癌症的普遍的转变遗传基因:
BRAF遗传基因点突变BRAF编号丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶,其由RAS蛋白激话并装运融合到质膜后可以更改人体细胞的部位。甲状腺癌症BRAF遗传基因根据点突变而被激话,其中99%为BRAF V600E基因突变。BRAF与淋巴结转移蔓延,甲状腺囊肿外迁移,病症晚中后期(III期和IV期)、癌反复发、RAI-R、息息相关。RET/PTC遗传基因重新排列RET遗传基因在甲状腺囊肿髓样癌中与种型或是细胞基因突变更为紧密,而甲状腺囊肿乳头状癌也有可能在第16号性染色体上存有藏匿R甲状腺癌症的突变和靶向治疗药物ET/PTC1及PTC3遗传基因重新排列。RET/PTC基因突变与年纪或辐射源曝露而得癌有关,在愈后层面与淋巴结转移蔓延有关,但基因变异与肉瘤的低分化或未分裂不有关。RAS点突变RAS遗传基因包含HRAS、KRAS、NRAS及特殊密码子多肽链换置,与信号转导密切相关,受体从酪氨酸激酶到G蛋白偶联反应蛋白激酶到MAPK和PI3K-AKT效应器的转录因子,调整细胞的分化、繁衍和细胞凋亡。RAS的基因突变可以使其与GTP(密码子12、13)的关联更为紧密,或抑止全自动催化反应的GTPase(密码子61)的作用。这2种体制都是会不断、出现异常地激话中下游的MAPK和PI3/AKT转录因子,进而造成恶性肿瘤的产生。甲状腺瘤一般存有NRAS第六1位密码子点突变或是HRAS第六1位密码子点突变。RAS在甲状腺囊肿良癌病都存有,且与恶性肿瘤可塑性及侵蚀性临床医学现病史有关,其可做为肿瘤细胞乳头瘤病毒的一个标识,表明组织学分裂优良但已经有潜在性迁移蔓延及去分化的癌灶。甲状腺囊肿肿瘤治疗甲状腺癌症诊治的第一步一般是手术,用以消除所有或是绝大多数甲状腺癌症,有益于避免癌症反复发或迁移蔓延。很多分裂型甲状腺癌症病患者还必须甲状腺癌症的突变和靶向治疗药物接纳放射性物质碘(I-131或RAI)消溶医治,以消除手术没法割除的分裂行甲状腺癌症机构,及其很有可能早已迁移蔓延到其它位置的甲状腺囊肿肿瘤细胞。针对所有或一部分甲状腺切除的病患者,必须开展甲状腺素取代或填补医治。而未分裂型甲状腺癌症还可接纳内防射医治。放射性物质承受(RAI-R)是甲状腺癌症医治中的一个明显难题,在分裂型(DTC)和未分裂型(ATC)的甲状腺癌症及其最少30%的甲状腺囊肿髓样癌(MTC)病案中发觉同样的难题。在近期大部分临床试验和Meta剖析中都说明,新的大分子靶向治疗药物物对RAI-R及手术治不好的甲状腺癌症的治疗效果表明宽阔市场前景。酪氨酸激酶缓聚剂(TKI)做为放射性承受时的新挑选,开拓了意味着甲状腺癌症靶向药物治疗的新时期。靶向药物治疗靶向药物治疗是非特异地靶向治疗一些基因突变遗传基因,或是出现异常蛋白质,对正常的体细胞损害较小。现阶段FDA已准许4种靶向药物治疗药品用以甲状腺癌症
多靶向蛋白激酶缓聚剂(TKI)莫特塞尼(Motesanib)Motesanib(AMG706)是一种合理的服用多蛋白激酶缓聚剂,靶向治疗功效于VEGF-1/2/3、PDGF、KIT及RET蛋白激酶,与此同时具备抗血管生成及防癌活力。一项motesanib的II期临床试验中,93名渐行性、部分晚中后期或迁移扩散性、RAI抵御的DTC(61% PTC, 18% HTC, 16% FTC)病患者接纳医治。ORR(无CR)为14%,67%(n = 62)具备SD做为其最好是反映,35%的病患者保持SD 24周或更长期。在同一II期临床试验中,91例MTC病患者(84%释放MTC)接纳motesanib医治,仅有2%(n = 2)完成了PR,而81%具备SD。阿昔替尼(Axitinib)Axitinib是一种强力可选择性第二代VEGFR-1/2/3缓聚剂。2008年一项II期临床试验中,60名病患者(50%PTC,25%FTC,18%MTC和3%ATC)中的18名病患者(30%)汇报PR, 23名病患者(38%)SD超出16周,负相关PFS为18.一个月。近期发布的对同一序列病患者的长期性剖析,负相关OS为3五个月,负相关PFS为15个月。另一项II期临床试验中,52例迁移扩散性或部分晚中后期不能摘除的MTC或RAI抵御的DTC中,负相关OS为27.两个月,PFS为16.一个月,ORR为35%(18 PR),35%具备16周或更长的SD。虽然数据信息看上去催人奋进,可是并没有对该药品开展进一步的科学研究。凡德替尼(Vandetanib)Vandetanib对VEGFR-2/3,外皮细胞生长因子蛋白激酶(EGFR)和RET的具备合理的抑止活力。在III期临床试验中(包括331例进度的部分晚中后期或迁移扩散性MTC病患者),vandetanib较为安慰剂效应组显著增加PFS(30.五个月 vs 19.3个月;HR,0.46;95% CI,0.31-0.69;P <0.001),45%的病患者观查到PR,预测分析负相关延迟时间为2两个月。无论RET基因突变情况、迁移蔓延位置、进度速度及其恶性肿瘤负载如何,vandetanib都呈现出优点。因而FDA(2011)和EMA(2013)准许vandetanib (Caprelsa, AstraZeneca)用以晚中后期MTC。卡博替尼(Cabozantinib)Cabozantinib是MET,VEGFR-2 / KDR,RET及其其他蛋白激酶酪氨酸激酶(如KIT,AXL和FLT3)的高效缓聚剂。一项III期临床试验中,330名病患者(包含此前用别的TKI医治的病患者)随进分派到cabozantinib组和安慰剂效应组(2:1),在其中86%的散发性MTC,48%的RET基因突变呈阳性(主要是M918T)和12%的RET基因突变呈阴性。cabozantinib和安慰剂效应医治的OR率各自为28%和0%。负相关PFS各自为11.2和4.0个月(HR,0.28; 95%CI,0.19-0.40;P <0.001)。FDA(2012)和EMA(2014)准许cabozantinib(Cometriq,Exelixis,San Francisco,CA,USA)用以医治渐行性、迁移扩散性MTC。索拉非尼(Sorafenib)Sorafenib是RET,VEGFR-1/2/3,Flt3,c-KIT和野生型和突变(V600E)BRAF的缓聚剂。一项III期临床试验中,417例迁移扩散性或部分晚中后期渐行性RAI抵御(清除曾进行过靶向药物治疗或有机化学治疗法)的DTC病患者当选,sorafenib与信息的PFS各自为10.8和5.八个月(HR,0.587; 95%CI,0.45-0.76;P<0.0001)。沒有观测到CR,而且12.2%sorafenib组和0.5%安慰剂效应组纪录了PR,PR负相关延迟时间为10.两个月。FDA(2013)和EMA(2014)准许sorafenib(Nexavar,Bayer),用以医治RAI抵御的DTC。乐伐替尼(Lenvatinib)Lenvatinib是的作用于VEGFR-1/2/3,FGFR-1/2/3/4,PDGFRa,RET和KIT转录因子的服用多靶向治疗TKI。一项II期临床试验点评lenvatinib对58例晚中后期RAI抵御的进度型DTC的功效,汇报表明ORR为50%(仅汇报PR),负相关PFS为12.6个月.以前接纳和未接纳VEGFR医治的负相关PFS类似(12.两个月与12.6个月),但PR反映率不一样(59%和46%)。III期临床医学试(392名RAI抵御的进度型DTC)数据显示,lenvatinib组与用安慰剂效应组PFS各自为18.3和3.6个月(HR,0.21;99%CI,0.14-0.31;P <0.001),在全部病理学类型(乳头状瘤,低分化,滤泡和Hürthle体细胞)中都观查到PFS益处,且不论病患者的BRAF或RAS基因突变情况如何,这类益处得到保持。Lenvatinib的ORR(63.2%PR和1.5%CR)为64.8%,而对比为1.5%。FDA(2015)和EMA(2015)准许lenvatinib用以医治部分反复发或迁移蔓延的、RAI抵御的DTC。舒尼替尼(Sunitinib)Sunitinib是小分子水多靶向治疗TKI,功效于VEGFR,PDGFR,RET,干细胞因子蛋白激酶KIT和FMS样酪氨酸激酶3配位蛋白激酶,已进行多种II期临床试验。Carr et al.汇报的一项35例(28 DTC – 7 MTC)病患者的队列研究中,CR,PR和SD各自为3%,28%和46%;Cohen et al.汇报的37例DTC中,PR为13%,SD为68%,PD为10%;Ravaud et al.在3个月的时间点对15名病患者开展点评,汇报了一个PR和12个SD。近期汇报的包含23例I-131医治错误的进度型DTC的II期临床试验,负相关PFS为241天,负相关OS为169四天,临床医学受益率(PR SD)为83%。帕唑帕尼(Pazopanib)Pazopanib是靶向治疗VEGFR-1/2/3及其PDGFR-a/b/c的TKI。一项II期临床试验评定了pazopanib对39例(37例可评定)迅速进度型RAI抵御的迁移扩散性DTC的功效,18例(49%)观查到PR,66%测算出的反映延迟时间善于一年。另一项有关pazopanib对晚中后期迅速进度型MTC的调查报告,35名病患者中,PR率是14.3%,负相关PFS和OS各自为9.4和19.9个月。Bible et al.汇报的pazopanib单药治疗ATC的II期科学研究仅有最少的临床医学活力,但慢性毒药不良反应比较严重。别的非特异缓聚剂BRAF缓聚剂维罗菲尼(Vemurafenib)和达拉菲尼(Dabrafenib)Vemurafenib已被准许用来医治BRAF V600E呈阳性的黑素瘤,BRAF V600E基因突变大概占PTC病患者的37–50%,在一项Ⅰ期临床试验中,3例BRAF V600E呈阳性的PTC病患者临床医学获利,1例一部分减轻,延迟时间为7.6个月,2例平稳,延迟时间为13.两个月和11.4个月。这也是第一个在该恶性肿瘤类型中展现出活力的非VEGFR缓聚剂。此外一个BRAF缓聚剂dabrafenib,已被准许用来医治迁移扩散性黑素瘤,在一项I期科学研究,也使4例BRAF V600E呈阳性甲状腺癌症病患者有获利。这一科学研究在RAI抵御的DTC的精准医疗诊治层面迈开了至关重要的一步,但精准医疗医治最后能不能改进结果依然尚不确立。Vemurafenib尽管可以改进DTC病患者的临床医学结果,但也是有造成进一步恶变比较严重的概率,因而应用务必当心,应增强监管。MEK 1/2缓聚剂司美替尼(Selumetinib)Selumetinib最近被FDA授于孤儿药职业资格认证,用以医治晚中后期DTC。Selumetinib现阶段已经对放射性物质碘医治无应答的分裂型甲状腺癌症病患者中开展一项临床试验,该类病患者一般不表述一种名叫钠/碘同方向转运体(sodium/iodine symporter,NIS)的蛋白质,该蛋白质可以协助碘被甲状腺囊肿体细胞消化吸收,而selumetinib可以提升NIS的表述,有利于病患者对放射性物质碘医治的回复。mTOR缓聚剂依维莫司(Everolimus)和替西罗莫司(Temsirolimus)虽然mTOR通道在甲状腺癌症的病生理中占重要影响力,但临床试验結果却不尽人意。在一项everolimus做为部分晚中后期和/或迁移扩散性甲状腺癌症的单一治疗方法的报告单中,40例病患者(40%PTC,20%FTC,22%MTC,15%ATC,3八个可分析的)的ORR仅为5%(n = 2),SD 为76%,负相关PFS为47周。另一项II期临床试验中,评定了everolimus对RAI抵御的甲状腺癌症的功效,负相关PFS为16个月,6个月SD为58%。协同医治索拉菲尼(Sorafenib)与替吡法尼(Tipifarnib,法尼基迁移蔓延酶抑制剂)协同应用在MTC中具备活力(PR为38%),但在DTC中的活力比较有限(PR为 4.5%)。Sorafenib与mTOR缓聚剂Everolimus协同应用活力超出独立的Sorafenib的活力。索拉菲尼与mTOR缓聚剂temsirolimus的搭配也见到功效。现阶段已经进行多个协同应用药的临床试验。小编:vivienyuan点击阅读有关热文有关甲状腺癌症大家该晓得的
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论文参考文献Bikas A, et al., Expert Rev Clin Pharmacol. 2016 Jul 15:1-15.Viola D, et al., Endocr Relat Cancer. 2016 Apr;23(4):R185-205.Thyroid Cancer Types, Stages and Treatment Overview, National Cancer Institute.【关心大家请加微信好友:yaodaoyaofang 】大家:检索【微信号码:yaodaoyaofang】【微信号码:yaodaoyaofang】“癌度”,掌握更多的有关恶性肿瘤和遗传基因的新闻资讯。转截文章内容请标注来源于【微信号码:yaodaoyaofang】及【微信号码:yaodaoyaofang】。药道网【帕唑帕尼网上订购方式】。印度的全世界海淘药店:帕唑帕尼照片。

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