成人斯蒂尔病相关「新型生物制剂」进展 | 最新综述

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2021年10月20日10:39:43成人斯蒂尔病相关「新型生物制剂」进展 | 最新综述已关闭评论

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托法替尼药品详情:托法替尼适应症。成人斯蒂尔病相关「新型生物制剂」进展 | 最新综述医脉通【微&信:yaodaoyaofang】整理,未经授权请勿转载。成人斯蒂尔病(AOSD)是一种罕见的系统性自身炎症性疾病,炎症失调引发的细胞因子风暴是其主要发病机制。随着细胞因子相关生物治疗方法的发展,AOSD的治疗已不再局限于非甾体抗炎药(NSAIDs)、糖皮质激素或传统合成改善病情抗风湿药(csDMARDs),出现了众多生物制剂,为临床治疗提供了新选择。近日,上海交通大学医科学院附属瑞金医院杨程德等于期刊Rheumatology (Oxford).(影响因子7.584)发布系统综述,就细胞因子在AOSD发病机制中的作用,以及目前和新型治疗药物展开讨论。重点如下:机体产生过量的白细胞介素(IL)-1β、IL-18、肿瘤坏死因子(TNF)等细胞因子,导致细胞因子风暴是AOSD主要发病机制。
阿那白滞素和canakinumab等IL-1抑制剂、托珠单抗和sarilumab等IL-6抑制剂、阿达木单抗和依那西普等TNF-α抑制剂、IL-18抑制剂等药物均有可能作为AOSD未来的治疗选择。发病机制细胞因子风暴是AOSD主要的发病机制,其特征是机体产生过量的白细胞介素(IL)-1β、IL-18、IL-6、IL-10、干扰素(IFN)-γ、肿瘤坏死因子(TNF)等细胞因子。不同细胞因子主导的细胞因子风暴,可能引发不同的临床表型。例如,IL-1β、IL-18、IFN-γ、IL-4和IL-10可能与系统性病症有关,而IL-6、TNF、IL-17和IL-23可能与慢性关节炎有关。同时,这些炎症介质还可能激活其他免疫细胞(如辅助T [Th]1、Th17细胞),进而引发更大范围的炎症反应(图1)。图1 成人斯蒂尔病发病机制与生物制剂治疗靶点新型生物治疗方法此前AOSD的治疗选择有限,糖皮质激素是其主要治疗手段。部分对糖皮质激素应答不佳的患病者常需要使用DMARDs。然而在一些观察性研究中,17%~32%的AOSD患病者对糖皮质激素和DMARDs均应答不佳,这部分患病者被认为患有“难治性AOSD”。所幸,随着靶向治疗的发展,AOSD的治疗已发生巨大变化。IL-1β抑制剂IL-1β是一种强效炎症介质,在AOSD细胞因子风暴的启动和扩增中发挥着重要作用。迄今为止,已有IL-1抑制剂(阿那白滞素 [anakinra]、canakinumab等)获得批准用于治疗AOSD。研究显示,阿那白滞素可有效改善患病者临床病症和实验室指标,且可能减少糖皮质激素的服用剂量。基于大量临床数据的发表,欧洲药物管理局(EMA)批准阿那白滞素用于治疗AOSD。一些试验中,经canakinumab治疗,AOSD患病者的临床病症和实验室指标均可见改善。而EMA和美国食品药物监督管理局(FDA)也于2016年批准canakinumab用于AOSD的治疗。IL-6抑制剂目前有两种IL-6抑制剂(托珠单抗、sarilumab)正在进行AOSD相关的临床研究。中国的一项研究中,托珠单抗联合使用DMARDs或糖皮质激素可改善部分难治性AOSD患病者的临床病症和实验室指标,并有助于减停糖皮质激素。此外,有病例报告表明,托珠单抗对AOSD相关的巨噬细胞活化综合征、肺动脉高压和血小板减少性紫癜等一并发生的不良症状有效。Sarilumab治疗AOSD的研究较少,有病例报告称,一位患有激素依赖性AOSD的25岁男性患病者,经sarilumab治疗,临床病症得以改善,并停用了糖皮质激素。TNF-α抑制剂TNF抑制剂在风湿疾病的治疗中占有一席之地,阿达木单抗、依那西普等已获得批准相应适应病症。但TNF抑制剂治疗AOSD的研究有限,并且现有研究的样本量均较小。一项开放标签研究中,纳入12名对DMARDs应答不佳、存在活动期关节炎的AOSD患病者,经依那西普治疗,患病者的关节炎病症得以改善,并未见不良(过滤词)。总之,TNF抑制剂可能是治疗AOSD的未来选择,但其治疗AOSD的安全特性和治疗效果尚待更多研究予以讨论。IL-18抑制剂鉴于IL-18在AOSD发病机制中的重要作用,IL-18抑制剂tadekinig alfa可能是AOSD潜在的治疗选择,并且tadekinig alfa可能在巨噬细胞活化综合征相关的AOSD中具有特别的适应病症。一项开放标签的Ⅱ期研究,纳入23名伴发热或CRP水平≥10 毫克/L的难治性AOSD患病者,经tadekinig alfa治疗3周,应答率可达50%。JAK抑制剂JAK抑制剂具有抑制IL-6、IL10、IFN-γ、IFN-α等细胞因子的作用,而这些细胞因子与AOSD的发病密切相关。因此推测,托法替布、巴瑞替尼等JAK抑制剂可能够用于治疗AOSD。2022年,托法替布首次在中国进行单中心试验,纳入14名难治性AOSD患病者,经治疗,7例患病者获得完全缓解,且糖皮质激素成功减量,6例获得部分缓解,1例患病者在减用糖皮质激素后重复发。综上所述,由于具有抑制细胞因子的作用,JAK抑制剂似乎可有效治疗AOSD,期待进一步的临床实验证实JAK抑制剂治疗AOSD的安全特性和治疗效果。//除了上述提到的新型药物,阿巴西普、利妥昔单抗等T细胞抑制剂也具有治疗AOSD的潜力。近年,随着多种细胞因子在AOSD发病机制中的作用逐渐被揭示,临床研究有了新的探索方向,也为难治性病例的治疗提供了新思路。虽然AOSD的发病概率较低,开展大样本量的研究较为困难,但相信随着更多合作项目的开展,各种新型药物的安全特性和有效性一定会得以验证,AOSD的治疗也会得到长足发展。//参考文献:Ma Y, Meng J, Jia J,et al. Current and emerging biological therapy in adult-onset Still\'s disease. Rheumatology (Oxford). 2021 Jun 12:keab485.枸橼酸托法替布片 托法替尼主要仿制药生产厂家药企有孟加拉碧康(Beacon)、孟孟加拉珠峰Everest。印度全球直邮药房:托法替尼片。

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