奥希替尼(osimertinib)显着增强了紫杉醇的抗癌活性而不延长毒性-

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2021年5月5日14:00:59奥希替尼(osimertinib)显着增强了紫杉醇的抗癌活性而不延长毒性-已关闭评论
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奥希替尼显着增强了紫杉醇的抗肿瘤活性而不延长毒性,本研究试图利用奥希替尼联合常规恶性肿瘤药物逆转ABCB1或abcg2介导的MDR。ABC转运体介导的MDR是化

  奥希替尼(osimertinib)显着增强了紫杉醇的抗癌活性而不延长毒性,本研究试图利用奥希替尼(osimertinib)联合常规恶性肿瘤药物逆转ABCB1或abcg2介导的MDR。ABC转运体介导的MDR是化学疗法成功的主要障碍之一。而研究最为广泛的ABCB1和ABCG2是利用ATP水解产生的能量泵出底物化学疗法药品而导致MDR的产生。幸运的是,一些TKIs,如lapatinib,erlotinib,apatinib和afatinib,被报道抑制ABC转运蛋白的功能,这些TKIs的发现代表了规避MDR的新策略。奥希替尼(osimertinib)(AZD9291)是第三代EGFRTKI,对因EGFRT790M耐受药物突变而接受第一代和第二代EGFRTKIs医治失败的非小细胞肺癌患病者有效。基于此,我们推测奥希替尼(osimertinib)可能与ABC转运体互相作用,克服MDR和其他TKIs。

  正如预测期望的那样,在奥希替尼(osimertinib)超过90%的细胞存活浓度下,奥希替尼(osimertinib)显着增强了已知ABCB1和ABCG2底物化学疗法药品在ABCB1或ABCG2过表达细胞中的效率。同时,奥希替尼(osimertinib)并没有改变亲代敏感的KB、MCF-7、S1、H460或HEK293/载体细胞对化学疗法药品的敏感性。此外,奥希替尼(osimertinib)也没有增强顺铂(ABCB1和ABCG2的非底物)在ABCB1或ABCG2过表达细胞中的细胞毒性。以上结果证实了奥希替尼(osimertinib)对MDR细胞的体外致敏作用。为了进一步研究奥希替尼(osimertinib)是否能在体内增强化学疗法药品的治疗效果,我们采用KBv200细胞异种移植裸鼠模型来评估其作用。与生理盐水对照相比,单独使用奥希替尼(osimertinib)或紫杉醇均不能明显抑制KBv200细胞异种移植物的生长,但奥希替尼(osimertinib)显着增强了紫杉醇的抗癌活性而不延长毒性。

  逆转ABCB1和abcg2介导的耐受药物能够通过拮抗ABCB1和abcg2的功能或下调其表达水平来实现。奥希替尼(osimertinib)通过抑制ABCB1和ABCG2转运体的外排功能,延长了耐受药物细胞系DOX和Rho123的胞内积累。此外,ABC转运蛋白利用ATP酶水解释放的能量将底物泵出细胞。因此,ATP水解速率与转运蛋白的转运活性成正比。奥希替尼(osimertinib)在低浓度下刺激ABCB1和ABCG2的atp酶活性,支持奥希替尼(osimertinib)可能与底物相似,是这些转运蛋白的竞争性抑制剂。此外,奥希替尼(osimertinib)与ABCB1和ABCG2之间的互相作用通过与转运蛋白的-IAAP光亲和标记竞争得到证实。所有这些都与我们初期对其他TKIs的发现相一致。

  由于奥希替尼(osimertinib)能够抑制ABCB1和ABCG2的转运功能,我们继续验证奥希替尼(osimertinib)是否会影响它们的表达水平。在90%以上的细胞存活浓度下,奥希替尼(osimertinib)未改变ABCB1和ABCG2转运蛋白或mRNA水平。此外,奥希替尼(osimertinib)并没有改变KBv200和S1-MI-80细胞中ABCB1和ABCG2的膜结合。这表明,在设计的浓度下,奥希替尼(osimertinib)没有改变ABCB1和ABCG2的表达和膜位置。作为一种EGFR抑制剂,有报道称奥希替尼(osimertinib)能够抑制EGFR、AKT和ERK的磷酸化,这些磷酸化的细胞具有致敏性或T790M耐受药物突变。此外,PI3K/AKT激活和/或ERK途径与癌细胞获得抵抗化学疗法。在我们的研究中,奥希替尼(osimertinib)没有抑制表皮生长因子受体磷酸化,AKT,或在s1ERK-mi-80和KBv200细胞由奥希替尼(osimertinib)细胞生存的浓度超过90%,表明EGFR的封锁,AKT,ERK
奥希替尼(osimertinib)显着增强了紫杉醇的抗癌活性而不延长毒性-
活性不太可能发挥重要作用在种代号为ABCB1的敏化效果的奥希替尼(osimertinib)-和ABCG2-overexpressing细胞。

  奥希替尼(osimertinib)显着增强了紫杉醇的抗癌活性而不延长毒性,AML的医治失败往往是由于ABC蛋白特殊是ABCB1的药品外排对化学疗法产生耐受药物性。我们在11个耐受药物患病者中发现了4个样本,这些患病者被诊疗断定为高ABCB1表达的急性白血病。ABCB1在4例患病者骨髓标本中表达略有差异,因此对奥希替尼(osimertinib)致敏反应略有差异。我们发现奥希替尼(osimertinib)能够显着延长Rho123在这4个高abcb1表达的原发性白血病母细胞中的积累,并增强DOX的细胞毒性。提示欧莫替尼可使abcb1高表达的白血病细胞对常规化学疗法药品敏感,可作为临床联合使用药对抗abcb1介导的MDR。

  总之,我们首次提供了体外、体内和体外证据,证明奥希替尼(osimertinib)能够增强常规化学疗法药品对ABCB1-和abcg2过表达细胞的治疗效果。奥希替尼(osimertinib)逆转MDR是通过抑制ABCB1/ABCG2转运功能,导致细胞内积累底物化学疗法药品的延长,而不是通过下调其表达或改变膜位置。此外,奥希替尼(osimertinib)逆转MDR与阻断EGFR、AKT和ERK的磷酸化无关。我们的结果提示,临床应用奥希替尼(osimertinib)可与常规ABCB1或ABCG2底物药品联合医治,以克服ABCB1或ABCG2介导的MDR。奥希替尼(osimertinib)好多钱一瓶?在哪儿能够买得到?详情请扫码咨询:

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