奥希替尼(osimertinib)联合MET‐TKI可规避对奥希替尼(osimertinib)的耐受药物性-

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2021年4月8日14:01:03奥希替尼(osimertinib)联合MET‐TKI可规避对奥希替尼(osimertinib)的耐受药物性-已关闭评论
摘要

肿瘤的异质性是恶性肿瘤医治的一个主要障碍,并且肿瘤内和肿瘤内的异质性都与靶向耐受药物性有关。先前对6名经EGFR‐TKI医治获得部分缓解的患病者的尸检样本中EG

  肿瘤的异质性是恶性肿瘤医治的一个主要障碍,并且肿瘤内和肿瘤内的异质性都与靶向耐受药物性有关。先前对6名经EGFR‐TKI医治获得部分缓解的患病者的尸检样本中EGFR‐T790M突变和MET扩增的研究表明,这两种基因改变是互相的,并在第一代EGFR‐TKIs获得性抵抗中起互补作用。在本研究中,观察到奥希替尼(osimertinib)对肿瘤间异质性的反应,并在一名接受厄洛替尼(erlotinib)医治的EGFR突变NSCLC患病者中检查到耐受药物机制。奥希替尼(osimertinib)联合MET‐TKI可规避对奥希替尼(osimertinib)的耐受药物性。例如,虽然在奥希替尼(osimertinib)医治后,伴有EGFR‐T790M突变但未见MET扩增的腰椎骨转移扩散病灶是稳定的,但伴有MET扩增而未伴有EGFR‐T790M突变的颈椎骨转移扩散病灶表现为进展。

  此外,MET敲低使KNZ_OR细胞(来源于患病者颈椎病变)对奥希替尼(osimertinib)敏感,提示MET扩增导致患病者对奥希替尼(osimertinib)耐受药物。然而,厄洛替尼(erlotinib)是否在给药前诱导MET扩增尚不明白。先前在液体活检中已经检查到不均匀的抵抗机制。在一项研究中涉及患病者38EGFR敏化突变,耐受药物基因改变,包括放大,被发现如今50%的患病者使用第二代测序等循环肿瘤DNA.21因此,重复液体活检,检查耐受药物基因的改变,包括表皮生长因子受体突变和放大,可能需要对初期和最好检查耐受药物机制。

  奥希替尼(osimertinib)联合MET‐TKI可规避对奥希替尼(osimertinib)的耐受药物性,最近的研究结果表明,MET基因拷贝数为8或更高,或4倍或更高会导致EGFR‐TKI耐受药物。我们之前报道过,在PC‐9细胞模型中,MET拷贝数为8或更高可诱导吉非替尼(gefitinib)耐受药物。此外,SudaK等人报道,在HCC827细胞模型和临床标本中,MET拷贝数的四倍延长导致MET扩增和EGFR‐TKI耐受药物。与这些数据一致,我们的结果显示KNZ_OR细胞的MET拷贝数为11.4,并对EGFR‐TKIs表现出耐受药物性。许多研究报道了正常细胞和癌细胞中MET和EGFR之间的直接联系。在未扩增MET的EGFR‐l858r转染的肺癌细胞中已发现MET和EGFR之间的异二聚。

  虽然在EGFR‐tki耐受药物肺癌中检查到MET扩增和HER3之间的直接联系,但未检查到MET扩增和突变的EGFR之间的联系。相反,在本研究中,我们检查到了MET扩增和L858R突变的EGFR之间的直接联系。值得注意的是,通过识别细胞外和跨膜结构域的Ab检查到,使用奥希替尼(osimertinib)医治并没有抑制MET和EGFR之间的联系。然而,奥希替尼(osimertinib)的医治显著抑制了MET与L858R‐突变EGFR之间的关联,提示了野生型和L858R‐突变EGFR之间的行为差异。这可能是由于奥希替尼(osimertinib)对突变的EGFR具有选择性活性。这些结果表明,对突变的EGFR的功能分析,如与其他受体酪氨酸激酶或接头蛋白的关系,在存在奥希替尼(osimertinib)的情况下,应该采用可以区分野生型和突变的EGFR的方式。这些分析可能导致发现新的耐受药物机制和开发新的药品来规避对奥希替尼(osimertinib)的耐受药物。

  MET作为恶性肿瘤医治的靶点引发起了广泛关注,因为在实体肿瘤群体中已经检查到一些MET改变,包括MET外显子跳跃突变和MET扩增。在获得对第一代和第三代EGFR‐TKIs耐受药物的EGFR突变肺癌患病者中,区别有5%和15%的患病者检查到MET扩增。种MET‐TKIs,包括crizotinib、cabozantinib和capmatinib,正在临床开发中,用于医治MET改变的肺癌。

  在本研究中,我们发现几种MET‐TKIs具有规避由MET扩增引发起的奥希替尼(osimertinib)抗性的潜力。值得注意的是,克里佐替尼(crizotinib),一种突破性的医治MET外显子14略过阳性肺癌的方式,与奥希替尼(osimertinib)联合在小鼠模型中诱导包含KNZ_OR细胞的皮下肿瘤收缩。本研究的一个局限性是,我们没有评估MET‐TKIs对各种器官肿瘤的影响。EGFR突变的肺癌患病者经常在多个器官发生转移扩散,包括脑和骨。本研究中的病人在脑部和多个骨骼中也有转移扩散。克唑替尼(crizotinib)对中枢神经系统损伤的活性是有限的,因为渗透有限。我们之前报道,在包含TPM3‐NTRK1融合‐阳性肿瘤细胞的脑转移扩散模型中,TRK抑制剂foretinib比FDA批准的TRK抑制剂恩替替尼更有效。

  在这里,由于foretinib在体外KNZ_OR细胞中被发现对MET有活性并能规避奥希替尼(osimertinib)耐受药物,因此它可能可以规避CNS转移扩散中的奥希替尼(osimertinib)耐受药物。在我们未来的研究中,我们的目标是确定福替尼对体内CNS转移扩散的影响。

  总之,本研究描述了一名EGFR‐l858r突变型肺癌患病者对奥希替尼(osimertinib)耐受药物机制的肿瘤间异质性,该患病者此前接受了第一代EGFR‐TKI-erlotinib医治。我们建立了EGFR‐t790m阴性的肿瘤细胞系,并由于MET扩增而获得奥希替尼(osimertinib)耐受药物。我们的结果显示,在体内和体外,奥希替尼(osimertinib)联合MET‐TKI可规避对奥希替尼(osimertinib)的耐受药物性。

  MET扩增导致患病者对奥希替尼(osimertinib)耐受药物,使用L858R‐突变的EG
奥希替尼(osimertinib)联合MET‐TKI可规避对奥希替尼(osimertinib)的耐受药物性-
FR特异性抗体,我们揭示了MET扩增与L858R‐突变的EGFR之间的直接联系。虽然这种关联被奥希替尼(osimertinib)抑制,但MET和HER3之间的关联可能通过Gab1恢复生存讯号,表明L858R‐突变EGFR的行为不同于野生型EGFR。我们的数据表明,使用特定的检查方式对突变的EGFR蛋白进行进一步分析,包括其与MET扩增的关系,可能会导致新的耐受药物机制的发现,并开发新的药品来规避EGFR突变肺癌的耐受药物。奥希替尼(osimertinib)好多钱一瓶?奥希替尼(osimertinib)怎么选购?详情请扫码咨询:

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