对奥希替尼(osimertinib)耐受药物的潜在机制研究-

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2021年4月6日14:01:16对奥希替尼(osimertinib)耐受药物的潜在机制研究-已关闭评论
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对奥希替尼耐受药物的潜在机制研究,在我们的队列中,6名患病者接受了奥希替尼作为一线医治,包括4例推断为种系T790M的病例,因为等位基因频率接近50%,2例为基

  对奥希替尼(osimertinib)耐受药物的潜在机制研究,在我们的队列中,6名患病者接受了奥希替尼(osimertinib)作为一线医治,包括4例推断为种系T790M的病例,因为等位基因频率接近50%,2例为基线T790M(依依)42例患病者在进展时的基因组分析可用。大多数基因检查是在第一次进展时(PFS1)或在第一次和第二次进展时进行的。在获得性T790M病例中,进展时T790M保留了47%,T790M丢失了53%。t790m保留组和-缺失组在下一代测序基础嵌板试验中频率相似(14/19vs15/21,卡方p=0.87)。在一个患病者中,两种基因分析结果(间隔4周)显示T790M状态之间的差异(Pt.4,Suppl)。

  对奥希替尼(osimertinib)耐受药物的潜在机制研究,在保存t790m的组中,先前定义的对奥希替尼(osimertinib)耐受药物的EGFR突变是最常见的耐受药物机制。这些先前定义的对奥希替尼(osimertinib)耐受药物的EGFR突变只在t790m保存的病例中观察到;这种相关联性具有统计学意义(11/19vs.0/21,p&lt
对奥希替尼(osimertinib)耐受药物的潜在机制研究-
;0.001)。除了C797S/L792突变,我们观察到其他获得性EGFR突变。其中,T790M种共发生2例),奥希替尼(osimertinib)后获得6个。我们通过硅预测(联合注释依赖消耗分数(CADD))来确定它们潜在的致癌功能。所有变异的CADD≥20,这表明生物功能的可能性很高(在1%最有害的EGFR基因突变中)。当T790M缺失时,获得性EGFR突变出现的四种情况特殊有趣,因为第一代和/或第二代EGFR抑制剂可能会克服其中的一些变化。L718位于p-环内,直接与结合抑制剂互相作用。亮氨酸对谷氨酰胺的取代导致第三代EGFRTKI(如WZ4002)的空间位阻减少,并导致抗性的产生。然而,体外研究也表明,L718Q仍可能对第一代和第二代EGFR抑制剂产生应答,特殊是当T790M缺失时,如29号患病者的情况。G724S也存在于p-loop中,之前的研究表明,该突变导致T790M存在时对奥希替尼(osimertinib)产生抗性。L844V的其他突变被证明会阻碍抑制剂的稳定,其中氨基酸的缩短阻止了与WZ4002的疏水互相作用。同样,我们预测V834L在V834处产生较大的疏水性氨基酸,可能会导致药品在苯甲醚(甲氧苯)基团附近的空间位阻。

  MET扩增已被报道为吉非替尼(gefitinib)和奥希替尼(osimertinib)的耐受药物机制。在我们的队列中,发现t790m保留(5/19)和t790m缺失(1/21),是仅次于EGFR第三次突变(5/42,14%)的第二常见耐受药物机制。我们在erlotinib中培养HCC827细胞(EGFRDel745_760)培养EGFRTKI抗性,并鉴定出一个克隆(ER2)延长了c-Met蛋白表达和MET拷贝数延长。该克隆对奥希替尼(osimertinib)有抗性)EGFR外显子20中无耐受药物突变(柔依)),但对c-met抑制剂和crizotinib,提示c-met抑制能够克服MET扩增介导的奥希替尼(osimertinib)耐受药物。在met扩增患病者中,CDK6和BRAF扩增是常见(系统自动过滤词)。由于7q染色体上三个基因的相对接近性(CDK6在Chr7q21.2时出现,在Chr7q31.2时出现BRAF在Chr7q34时出现),这些扩增可能是由单个基因组(系统自动过滤词)引发起的。

  对奥希替尼(osimertinib)耐受药物的潜在机制研究,21例t790m缺失患病者的基因改变更为多样。既存的一个肿瘤RB1/TP53PIK3CA改变接受神经内分泌trans-differentiation。2例获得PIK3CAE418K/E542K和E542K/E545K突变(Pt。35岁,40岁),2例获得喀斯特改变,有到喀斯特/MDM2放大和其他喀斯特Q61R突变,人FGFR3/FGFR19放大,一个遇到放大(Pt。36;FISH比率:7.4),1例有ERBB2扩增(Pt.40)。

  我们在HCC4006细胞中过表达PIK3CAE545K、BRAF和FGFR2b(EGFRDel747_749,A750P),并评估对奥希替尼(osimertinib)的反应。我们发现PIK3CAE545K过表达对奥希替尼(osimertinib)具有中度抗性(IC50从25nM延长到67nM,p<0.01),而BRAF、FGFR2b、PDGFR过表达没有显著改变奥希替尼(osimertinib)的敏感性。这一数据表明,获得的PIK3CA热点突变可能导致对奥希替尼(osimertinib)的耐受药物性,而BRAF、FGFR或PDGFR的扩增可能是“乘客”(系统自动过滤词)而不是“驱动”(系统自动过滤词),或者如果没有额外的同步改变,可能无法单独促进耐受药物性。

  无潜在耐受药物基因驱动的14例,保存t790m组12例,这说明我们对t790m阴性耐受药物机制的认识有限。1例存在TP53突变和RB1缺失的患病者出现神经内分泌转化,上皮‐间充质转化(EMT)也被认为是EGFR-TKIs[10]耐受药物的一种机制。我们在一例获得T790M/C797S的病例中观察到AXL突变,提示与EMT有关。在细胞系中,我们观察到HCC827EGFR-TKI耐受药物细胞和H1975奥希替尼(osimertinib)耐受药物细胞中E-cadherin缺失和vimentin延长,提示EMT可能是奥希替尼(osimertinib)的潜在耐受药物机制。应激激素诱导的-肾上腺素能途径激活最近被确认为第一代TKIs抗性的驱动要素,并可被-肾上腺素能阻断因此,我们推测应激激素可能会诱导奥希替尼(osimertinib)医治的肺癌的耐受药物性。在HCC827细胞中,去甲肾上腺素(10uM)在奥希替尼(osimertinib)存在时(10-50nM)显著促进细胞增殖,提示细胞耐受药物。

  在奥美替尼医治前后的平台匹配样本对于了解导致临床耐受药物的获得性遗传(系统自动过滤词)特殊有价值。在42例患病者中,我们发现18例患病者在接受奥希替尼(osimertinib)医治之前和医治时都有平台匹配的诊疗断定,11例采用Guardant360,1例采用FoundationOne,6例采用MDAnderson分子诊疗断定实验室测试。尽管规模较小,但这个平台匹配的成对队列样本对于理解获得性耐受药物机制是最有意义的。18例中,9例(50%)保留T790M,6例获得EGFRC797S/L792H突变,1例EGFR同时扩增(Pt.10)。1例患病者获得了NCOA4-RET融合以及EGFR和CDK4扩增,这可能代表了不同的耐受药物克隆。只有2例保存了T790M的病例没有获得新的耐受药物基因改变。9例在进展时失去耐T790M克隆。其中4个没有获得任何新的基因改变。1例T790M丢失,EGFRV834L获得。1例在染色体11q13.3-13.5位点获得FGF3/FGF19/EMSY共扩增(Pt.32)。1例获得PIK3CAE418K/E542K突变;一个获得了TSC1E1044fs,另一个获得了ERBB2R340Q。18例平台匹配的病例代表了我们42例队列中常见的耐受药物机制,证实了保存t790m的病例经常使用EGFR活化或旁路途径耐受药物;而t790m损失病例则参与egfr无关的耐受药物机制。奥希替尼(osimertinib)哪里选购?奥希替尼(osimertinib)一般是好多钱一盒?详情请扫码咨询:

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