爱博新(ibrance)、帕博西尼(palbociclib)的新作用机制-

南亚先生
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2021年3月30日12:00:23爱博新(ibrance)、帕博西尼(palbociclib)的新作用机制-已关闭评论
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帕博西尼(爱博新)是一种CDK4/6抑制剂,最近已被批准用于激素受体阳性的乳腺癌患病者。帕博西尼用于医治其他癌症(包括肝细胞癌(HCC))的效果具有重大的临床意

  帕博西尼(palbociclib)(爱博新(ibrance))是一种CDK4/6抑制剂,最近已被批准用于激素受体阳性的乳腺癌患病者。帕博西尼(palbociclib)用于医治其他癌症(包括肝细胞癌(HCC))的效果具有重大的临床意义,并且正在积极研究中。在这里,我们报告帕博西尼(palbociclib)在肝癌中的作用及其新作用机制。

  我们发现,帕博西尼(palbociclib)诱导自噬两者和凋亡HCC通过涉及的机制的细胞“AMP活化的蛋白激酶(AMPK)的活化和蛋白磷酸酶5(PP5)抑制。阻断AMPK讯号或PP的异位表达5抵消了帕博西尼(palbociclib)的作用,证实了PP5 /AMPK轴参与了帕博西尼(palbociclib)介导的HCC细胞去世。但是,慢病毒介导的shRNA表达对CDK4/6的抑制作用没有重现经帕博西尼(palbociclib)处置的细胞的作用,这表明帕博西尼(palbociclib)的抗HCC作用与CDK4/6无关。此外,另外两种CDK4/6抑制剂(ribociclib和abemaciclib)对HCC细胞活力和PP5 /AMPK轴的影响最小。

  帕博西尼(palbociclib)还显示出在HCC中具有显着的肿瘤抑制活性异种移植模型,与pAMPK和PP5抑制的上调有关。最后,我们分析了153例HCC临床样品,发现PP5表达具有高度的肿瘤特异性,并且与不良的临床特点有关。综上所述,我们得出的结论是,帕博西尼(palbociclib)通过独立于CDK4/6的PP5 /AMPK轴发挥了针对HCC的抗癌活性。我们的发现提供了帕博西尼(palbociclib)一种新颖的机制基础,揭示靶向的医治潜力PP5 /AMPK与信令PP5种用于医治肝细胞癌的抑制剂。

  由于帕博西尼(palbociclib)(PD‐0332991; IBRANCE)的近期临床成功,使细胞周期抑制剂领域焕然一新。帕博西尼(palbociclib)是由Pfizer开发的一种有效且高度选择性的CDK4 / 6抑制剂。患有晚后期雌激素受体阳性和HER2阴性乳腺癌的女性使用帕博西尼(palbociclib)联合来曲唑(letrozole)显着改善了无进展生存期(帕博西尼(palbociclib)联合来曲唑(letrozole)20.2个月vs.单独使用来曲唑(letrozole)10.2个月)。根据试验结果,美国FDA局(FDA)于2015年2月批准帕博西尼(palbociclib)用于晚后期乳腺癌医治。除乳腺癌外,帕博西尼(palbociclib)在各种临床前恶性肿瘤模型中均能抑制细胞生长并发挥抗癌活性。

  靶向细胞周期作为抗肿瘤治疗方法已被积极研究了数十年,最近,随着高度选择性的CDK4 / 6抑制剂帕博西尼(palbociclib)获得FDA批准用于乳腺癌医治,已取得了巨大进展。迄今为止,帕博西尼(palbociclib)已在多种临床前模型中应用,但其在HCC医治中的应用仍然难以捉摸。在这里,我们显示了不依赖激酶的抗HCC活性以及帕博西尼(palbociclib)的相关分子机制,这些可能与临床相关。此外,我们是第一个报告PP5 / AMPK轴对HCC靶向医治的医治潜力的人。

  尽管先前的研究表明RB水平决定了对CDK4 / 6抑制的敏感性,但我们和其他人已经观察到帕博西尼(palbociclib)的某些活性与HCC细胞中的RB水平无关。首先,帕博西尼(palbociclib)在RB缺失的Hep3B细胞中诱导了显着的凋亡。报道帕博西尼(palbociclib)在Rb缺乏的情况下坚持抑制肿瘤生长。这些结果表明,RB依赖性在CDK4 / 6抑制剂医治中并不普遍。在肝癌的背景下,
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其他CDK4 / 6底物或未知的新靶标可能会绕过药品作用。

  最近的一份报告显示,帕博西尼(palbociclib)而非鳞状细胞癌可调节鳞状细胞肺癌的自噬途径和AKT讯号传导,这与本报告中发现的帕博西尼(palbociclib)在HCC中的自噬诱导有关。此外,高水平的帕博西尼(palbociclib)(7.5和15μ米)有可能靶向c-Jun / COX2讯号传导来影响乳腺癌转移扩散。我们的结果以及这些报告表明,帕博西尼(palbociclib)还有其他靶标,可能有助于其抗癌活性并影响临床实践。

  相反,我们发现帕博西尼(palbociclib)与其他高特异性CDK4 / 6抑制剂,ribociclib和abemaciclib相比,具有诱导HCC细胞凋亡的其他活性。这些结果还表明,除了经典的CDK4 / 6-Rb讯号传导以外,帕博西尼(palbociclib)还发挥其细胞毒性作用。目前,帕博西尼(palbociclib)和ribociclib正在区别针对晚后期HCC患病者和局部晚后期HCC患病者的化学栓塞医治进行II期试验。我们的发现将为正在进行和将来的临床研究提供有用的信息。【微信:yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多:

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