爱博新(ibrance)、帕博西尼(palbociclib)限制肝癌细胞的生长-

南亚先生
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2021年3月29日12:00:33爱博新(ibrance)、帕博西尼(palbociclib)限制肝癌细胞的生长-已关闭评论
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晚后期肝细胞癌(HCC)是致死的癌症,医治选择有限。帕博西尼(爱博新)是一种耐受性良好的选择性CDK4 / 6抑制剂,在视网膜母细胞瘤(RB1)阳性乳腺癌的医治

  晚后期肝细胞癌(HCC)是致死的癌症,医治选择有限。帕博西尼(palbociclib)(爱博新(ibrance))是一种耐受性良好的选择性CDK4 / 6抑制剂,在视网膜母细胞瘤(RB1)阳性乳腺癌的医治中显示出令人鼓舞的结果。RB1在HCC中很少发生突变,表明帕博西尼(palbociclib)可能够用于HCC医治。在这里,我们提供了在肝癌的多种临床前模型中帕博西尼(palbociclib)功效的全面表征。

  在一组人类肝癌细胞系,离体人类HCC样品,基因工程改造的肝癌小鼠模型以及人类HCC异种移植物中,研究了帕博西尼(palbociclib)细胞增殖,细胞衰老和细胞去世的影响。通过蛋白质和基因表达分析,在人肝癌细胞系和人肝癌样本中评估了对帕博西尼(palbociclib)的内在和获得性抗性机制。

  结果:帕博西尼(palbociclib)通过促进可逆的细胞周期停滞来抑制人肝癌细胞系中的细胞增殖。对帕博西尼(palbociclib)的内在和获得性抗药性由RB1的丢失来决定。在不到30%的HCC样本中发现“ RB1功能丧失”的特点。帕博西尼(palbociclib)单独使用或与索拉非尼(sorafenib)联用(作为肝癌的标准医治方式)会损害体内肿瘤的生长,并显着提高生存几率。

  结论:帕博西尼(palbociclib)在HCC的临床前模型中显示出令人鼓舞的结果,并代表了单独或特殊是与索拉非尼(sorafenib)联合使用的HCC医治的新医治策略。帕博西尼(palbociclib)可能使患有RB1阳性肿瘤的患病者受益,该患病者占所有HCC患病者的70%。

  肝癌是最致死的癌症之一,部分原理是缺乏医治方式。多激酶抑制剂索拉非尼(sorafenib)是晚后期HCC患病者唯一有效的靶向医治方式,尽管大多数患病者最终都会疾病进展。在这里,我们提供了迄今为止在HCC中CDK4 / 6抑制剂帕博西尼(palbociclib)的最全面的临床前评估,并为它作为一线治疗方法的临床开发奠定了基础,并有可能与索拉非尼(sorafenib)联用。帕博西尼(palbociclib)有效减少了HCC细胞的体外增殖和离体原发性人类肿瘤组织的增殖。此外,帕博西尼(palbociclib)以在体内基因工程改造的肝癌小鼠模型和人类HCC异种移植物中减轻肿瘤负荷,并与索拉非尼(sorafenib)合作以增强医治效果,且耐受性良好。

  从机制上讲,RB1丢失是人类肝癌细胞系内在和获得性耐受药物的主要机制,这表明需要根据RB1的状态对患病者进行分层。虽然据报道由于RB1家族成员的补偿机制,RB1的急性丧失对肝癌细胞对帕博西尼(palbociclib)的短期反应几乎没有影响,我们现已证明,通过长期暴露于药品而获得的对帕博西尼(palbociclib)的耐受药物性是由RB1丢失介导的。此外,RB1的部分或完全缺失会导致帕博西尼(palbociclib)耐受药物,进一步证实了RB1在人类HCC中对帕博西尼(palbociclib)的应答中起着关
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键作用。通过创建“ RB1-LOF”签名,我们估计70%的人类HCC患病者能够对帕博西尼(palbociclib)做出反应。尽管如此,仍需要其他临床前和临床研究来完善HCC患病者的反应预测并优化患病者选择。

  最近在其他肿瘤类别上的研究表明,帕博西尼(palbociclib)能够诱导细胞衰老,这是不可逆的细胞周期停滞。在HCC细胞中,我们观察到大多数细胞系中可逆的细胞周期停滞。考虑到目前的palbociclib临床方案包括一个星期的药品休假,在体内实现不可逆转的停滞或改变给药方案(减少剂量,坚持医治)对于避免肿瘤再生至关重要。使用abemaciclib也能够避免这种情况,abeciclib是另一种CDK4 / 6抑制剂,具有较低的相关毒性,能够连续医治。此外,了解在肝癌细胞中接受palbociclib医治后决定静止和衰老之间选择的决定至关重要。另外,帕博西尼(palbociclib)与其他化合物(靶向治疗方法,化疗,免疫治疗方法)的组合可能会触发衰老或凋亡。在我们的体内模型中,帕博西尼(palbociclib)与索拉非尼(sorafenib)(HCC患病者的医治标准)的组合具有累加作用,并在某些情况下导致肿瘤消退和完全缓解。靶向D型细胞周期蛋白的策略,例如抑制ER或ERK讯号,已显示与帕博西尼(palbociclib)协同作用,索拉非尼(sorafenib)抑制ERK讯号传导和CCND1蛋白水平的能力能够解释索拉非尼(sorafenib)和帕博西尼(palbociclib)联用的有益作用。鉴定HCC中帕博西尼(palbociclib)的协同伴侣将通过最大阶段地降低不良毒性而产生更强的作用。

  综上所述,我们的发现支持在肝癌患病者中单药或与索拉非尼(sorafenib)联合使用的帕博西尼(palbociclib)的进一步临床评估。值得注意的是,帕博西尼(palbociclib)具有良好的耐受性,并且缺乏相关的肝毒性,进一步增强了其在肝癌医治中的潜力。'RB1_LOF'签名能够用作对帕博西尼(palbociclib)耐受药物的预测指标。在这些临床实验中对其他反应预测因子的评估可能有助于改善最有可能从使用帕博西尼(palbociclib)医治中受益的患病者亚组。最后,在肝癌中使用与帕博西尼(palbociclib)协同作用的药品组合将导致更强和更持久的反应,并减少毒性。【微信:yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多:

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