帕博西尼(palbociclib)、哌柏西利对软骨肉瘤的医治作用-

南亚先生
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2021年3月29日12:00:10帕博西尼(palbociclib)、哌柏西利对软骨肉瘤的医治作用-已关闭评论
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软骨肉瘤是对放射治疗方法和化疗有抵抗力的骨的恶性软骨肿瘤。细胞周期蛋白依赖性激酶4(CKD4)在人类恶性肿瘤中高度表达,而CDB4抑制剂帕博西尼(哌柏西利)在F

  软骨肉瘤是对放射治疗方法和化疗有抵抗力的骨的恶性软骨肿瘤。细胞周期蛋白依赖性激酶4(CKD4)在人类恶性肿瘤中高度表达,而CDB4抑制剂帕博西尼(palbociclib)(哌柏西利)在FDA批准下已在临床上用于恶性肿瘤医治药品中。但是,CDK4的水平和软骨肉瘤的医治可能性需要进一步探索。因此,我们旨在研究CDK4的水平以及帕博西尼(palbociclib)在软骨肉瘤中的伴随医治作用。

  我们使用免疫组织化学分析来评估软骨肉瘤组织中人CDK4的产生。通过MTT,伤口愈合,transwell和流式细胞术确定siRNA或帕博西尼(palbociclib)对CDK4对软骨肉瘤细胞增殖
帕博西尼(palbociclib)、哌柏西利对软骨肉瘤的医治作用-
,侵袭,迁移,凋亡和周期停滞的抑制表达。CDK4 / Rb讯号通路通过蛋白质印迹和免疫荧光测定法确定。通过体内生物发光成像确定帕博西尼(palbociclib)对骨内肿瘤生长的抑制作用。

  结果发现CDK4在人软骨肉瘤样品中显着表达。CDK4水平上升与软骨肉瘤患病者的恶性转移扩散和不良预后相关。CDK4在人软骨肉瘤细胞系中也高度表达,其被特异性siRNA和帕博西尼(palbociclib)抑制会导致细胞增殖降低,并伴有Rb的磷酸化。此外,帕博西尼(palbociclib)还诱导细胞周期停滞在G1期,并通过CDK4 / Rb讯号通路降低细胞迁移和侵袭。体内给予帕博西尼(palbociclib)可减轻软骨肉瘤的肿瘤负担。

  总之,这些数据突出了CDK4抑制剂,例如帕博西尼(palbociclib),是医治人类软骨肉瘤的潜在有前途的治疗方法。

  软骨肉瘤是一种恶性的软骨肿瘤,主要影响成年人,是仅次于骨肉瘤的第二大最常见的原发性恶性骨肿瘤,每1,000,000人中就有1例。在我们的研究中,在大多数测试的组织样本中观察到CDK4表达。软骨肉瘤临床病理特点与CDK4表达之间的关系的进一步研究表明CDK4表达与软骨肉瘤患病者的临床预后之间存在强相关联性。

  先前对横纹肌肉瘤的研究表明,CDK4对于肉瘤细胞的存活和生长至关重要,其中敲除CDK4会导致横纹肌肉瘤的消除。在软骨肉瘤中,先前的研究表明,shRNA介导的CDK4表达下调导致OUMS27,SW1353和CH2879细胞系之间的细胞活力和生长显着减弱。与这些发现一致,我们还显示了在所有研究的软骨肉瘤细胞系(CS-1和SW1353)中CDK4的阳性染色,通过免疫荧光染色表明了CDK4的核位置。通过使用siRNA特异性减少CDK4的表达,软骨肉瘤细胞的生长和Rb的磷酸化均被抑制。我们还注意到,CDK4 siRNA转染能够显着消除CS-1和SW1353细胞中下游Rb分子的磷酸化水平。

  帕博西尼(palbociclib)靶向CDK4的ATP结合位点,是首个临床批准的抗癌CDK4抑制剂。最近,它被研究作为骨和软组织肉瘤的靶向医治方式,例如骨肉瘤,脊索瘤,滑膜肉瘤,以用于(临床前)使用。在我们的研究中,在培养系统中添加帕博西尼(palbociclib)会导致细胞增殖受到抑制,同时pRb的表达减少。由于帕博西尼(palbociclib)的医治通常有助于抑制CDK4活性而不是表达水平,因此我们使用Western印迹分析显示帕博西尼(palbociclib)不能影响CDK4的水平,同时显着减少pRb的表达。集体,我们说明了CDK4表达的减弱能够抑制CDK4 / Rb依赖方法的软骨肉瘤细胞增殖。

  此前,CDK4研究报道,CDK4的细胞周期进程[中发挥主要通过从G1到S期的过渡增效的职能作用。因此,我们检测了细胞周期和细胞凋亡,以探讨CDK4废除后软骨肉瘤细胞增殖停滞的可能调控机制。结果表明,CDK4废除后软骨肉瘤细胞在G1期受到抑制,而CDK4的抑制有效地促进了明显的细胞凋亡。因此,表明通过帕博西尼(palbociclib)医治的CDK4抑制通过G1细胞周期停滞增强的细胞凋亡促进而减轻了软骨肉瘤细胞的存活和增殖。帕博西尼(palbociclib)可能是软骨肉瘤医治的有希望的候选人。

  其中达到患病者高档软骨肉瘤发展转移扩散性病灶71%的10年总生存几率减少低于29%。在TMA分析中,高水平的CDK4与较高的临床程度和较差的患病者预后有关,这表明CDK4在肿瘤转移扩散中的必要性。由于细胞迁移和侵袭是癌细胞转移扩散的关键步骤,因此我们观察到了帕博西尼(palbociclib)对软骨肉瘤中CDK4 / Rb讯号的抑制作用。此外,评估了帕博西尼(palbociclib)介导的CDK4表达抑制对软骨肉瘤迁移和侵袭活性的影响。

  出乎意料的是,帕博西尼(palbociclib)能够抑制细胞迁移和侵袭,这使我们推测这种医治作用可能在体内也起作用。有许多种软骨肉瘤小鼠模型中的存在,例如皮下或原位模型。由于人软骨肉瘤通常发生在骨骼的髓质中,因此我们选择了胫骨内注射肿瘤细胞的小鼠模型,该模型在最大阶段上模仿了人类病理。已经开发了基于在骨骼中直接注入荧光素酶转导的SW1353软骨肉瘤细胞的原位软骨肉瘤小鼠模型,该模型可用于通过生物发光成像密切监控骨骼内肿瘤的生长。在该动物模型中,我们发现帕博西尼(palbociclib)能够减轻骨骼中的肿瘤负荷,这是由用帕博西尼(palbociclib)医治的小鼠的BLI强度低于对照组所证实的。帕博西尼(palbociclib)的这种抑制作用可能是由于抑制了软骨肉瘤细胞的增殖,侵袭和迁移。此外,注射帕博西尼(palbociclib)会导致恶病质的明显降低,

  总体上,我们显示了软骨肉瘤中CDK4的显着阳性表达。此外,CDK4的表达增强与软骨肉瘤患病者的恶性转移扩散和不良预后密切相关。CDK4的衰减通过CDK4 / Rb讯号通路的下调抑制软骨肉瘤细胞的活力。帕博西尼(palbociclib)还能够诱导细胞周期停滞和凋亡,并抑制软骨肉瘤细胞的迁移和侵袭。还能够在体内观察到这种抑制作用。我们的结果表明CDK4在软骨肉瘤医治过程中作为潜在医治靶点的重要作用。此外,帕博西尼(palbociclib)能够作为未来临床上针对软骨肉瘤医治的一种新颖且有希望的候选药品。【微信:yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多:

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