帕博西尼(palbociclib)、爱博新(ibrance)是初期乳腺癌抗阿那曲唑医治的活性抗增殖剂-

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2021年3月26日12:00:06帕博西尼(palbociclib)、爱博新(ibrance)是初期乳腺癌抗阿那曲唑医治的活性抗增殖剂-已关闭评论
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结果50名患病者被纳入。阿那曲唑中加入帕博西尼明显提高cca率(c1d1587%vsc1d126%,p

  分离细胞因子依赖性激酶(cdk)4/6促进雌激素受体阳性(er+)乳腺癌细胞增殖。这项单臂ii期新辅助试验(neopalana)评估了cdk4/6抑制剂帕博西尼(palbociclib)在原发性乳腺癌中的抗增殖活性,作为辅助研究的前奏。临床ii/iii期er+/her2-乳腺癌合格患病者接受阿那曲唑1mg,每天4周(第0周期)(使用goserelin,如果绝经前),然后在第1天第1周期(第1-21天)加入帕博西尼(palbociclib)(每天125mg),共4个28天的周期,除非c1d15/67>10%。阿那曲唑一直坚持到外科手术开始,外科手术开始后3-5周。随后患病者在外科手术前立即接受额外的10-12天的帕博西尼(palbociclib)(第5周期)。在基线,c1d1,c1d15,和外科手术的一系列活组织检测,分析ki67,基因表达和突变图谱。主要终点为完全细胞周期阻滞(ccca:centralki67<2.7%)。

  结果50名患病者被纳入。阿那曲唑中加入帕博西尼(palbociclib)明显提高cca率(c1d1587%vsc1d126%,p<0.001)。帕博西尼(palbociclib)增强了阿那曲唑单药医治的细胞周期控制,而不考虑管腔亚型(avsb)和pik3ca状态,并在广泛的临床病理和突变图谱中观察其活性。第5周期麻醉抑制帕博西尼(palbociclib)冲洗做完手术后ki67的恢复。结论:帕博西尼(palbociclib)是初期乳腺癌抗阿那曲唑医治的活性抗增殖剂,但增加给药时间可能是维持其治疗效果的必要条件。

  试验证明,在单独应用ai不完全的情况下,帕博西尼(palbociclib)对腔性乳腺癌具有强有力的抗增殖作用。C1d15(加帕博西尼(palbociclib)后2周)的ccca(ki67≤2.7%)高达87%(90%ci75-94%),而c1d1的ccca(90%ci17-41%)高达28%(90%ci17-41%)。这项研究在总体人群和pik3cawt(79%,90%ci62-90%)和mutcohorts(100%,90%ci83-100%)中都高达了主要终点。

  无论是否pik3ca基因突变、绝经状态、肿瘤组织学及分级,均可显著提高肿瘤细胞的ccca率和抑制肿瘤细胞的增殖。在不同的基因组背景下观察了帕博西尼(palbociclib)的功效,包括pten、tp53和runx1的体细胞突变,这些突变与内分泌耐受药物有关。值得注意的是,单个her2-e肿瘤携带rb1p.e323fs位移突变,正如临床前研究所预测期望的那样,对帕博西尼(palbociclib)耐受药物。Ki67对帕博西尼(palbociclib)敏感的2例(c1d1>2.7%,c1d15≤2.7%)在基线活检中发现rb1基因突变,pd131(rb1p.a562p和p.s576*)和pd203(rb1p.i532n缺失)。虽然测序深度相对较高(92-400x),在低vaf的情况下,rb1p.i532n在随后的时间点消失的解释包括可能空间分离的活检组织中的肿瘤内异质性,医治后的克隆进化,或测序人工关节。

  虽然之前的外科手术前机遇窗研究随机抽取患病者单独吃来曲唑(letrozole)2周(臂1,n=2),或核环唑2,400mg(臂每天,n=6),或核环唑3,600mg(臂每天,n=3),报告ki67的平均下降率为69%(38-100%),96%(78-100%)和92%(75-100%),区别在第1
帕博西尼(palbociclib)、爱博新(ibrance)是初期乳腺癌抗阿那曲唑医治的活性抗增殖剂-
、2和3条臂上,小样本容量限制了对来曲唑(letrozole)的延长抗增殖作用的结论。因此,目前的研究提供了初步的生物标志物证据,表明cdk4/6抑制剂在原发性乳腺癌中的增强抗增殖作用超过了人工智能单独应用的增强作用,支持了在辅助设置中研究帕博西尼(palbociclib)对于腔静脉型乳腺癌前期和绝经后女人的辅助作用。

  er乳腺癌丰富了pik3ca突变的激活,基于有前景的临床前数据,人们对开发pi3k抑制剂非常感兴趣。然而,在临床实验中,pan-pi3k抑制剂的治疗效果受到了剂量限制毒性的限制,包括皮疹、腹泻和转氨酶上升,而甲型特异性抑制剂仍在临床实验评估中。强有力的anti-proliferative效应和良好的安全特性帕博西尼(palbociclib)pik3ca基因突变和wt人群中观察到这个试验与数据一致paloma-3,添加帕博西尼(palbociclib)fulvestrant显著改善pfs不管pik3ca基因突变状态转移扩散性乳腺癌患病者的细胞自由肿瘤dna分析。

  有趣的是,本试验中所有6个耐受药物肿瘤均为pik3cawt。然而,这种明显的关联可能是由于所分析的所有pik3ca突变肿瘤均为管腔肿瘤,而pik3cawt肿瘤中有2个为非管腔肿瘤。由于大部分的pik3cawt肿瘤对帕博西尼(palbociclib)均有反应,因此决定使用cdk4/6抑制剂不应基于pik3ca的突变状态。然而,由于最初集中于pik3cawt队列,我们可能在本试验中针对更耐受药物人群进行了强化。

  这一结果表明,palboclcib的抗增殖作用是可逆的,尽管4个月的医治。尽管如此,数据表明在辅助医治中仍需要坚持给药4个月以上。有趣的是,一位患病者在c1d15和cycle5帕博西尼(palbociclib)出现了初始ccca,但在外科手术中ki67出现上升,提示获得性耐受药物的发展。为了避免在ki67分析中出现分析前、分析和评分差异,本试验采用了标准化的样本采集方式,通过提供活检/装运试剂盒、集中处置、ki67染色和病理医师引导的影像学分析,这些方式已证明能够产生可重复的ki67水平,预测临床结果。

  重要的是,本研究通过pam5011-基因增殖评分和基因表达通路分析,复制了帕博西尼(palbociclib)相对于单药阿那曲唑基于ki67的抗增殖作用,为集中的ki67基因作为多中心新辅助试验的生物标志物终点提供了可行性和有效性。

  尽管对于较丰富的肿瘤有资格要求,但肿瘤群体的分子特点相当不均匀。Pam50分析支持帕博西尼(palbociclib)在luma和lumb乳腺癌中的应用,然而帕博西尼(palbociclib)对于lumb肿瘤尤其重要,因为它们更经常单独出现肿瘤坚持增殖,预后更差。与临床前的观察一致,在这项研究中,非腔性乳腺癌对帕博西尼(palbociclib)均无反应。这些数据表明pam50分型在cdk4/6抑制剂的临床实验中具有潜在的价值。基于ki67在c1d1和c1d15水平的三个反应组明白地表明,一个乳腺癌子集(26%)可以通过阿那曲唑单独高达cca。然而,到目前为止还没有明确的基线生物标志物来确定这个群体,帕博西尼(palbociclib)有可能被避免。

  因此,循序医治的方式和医治过程中的生物标志物分析能够为个体化的反应评估和医治提供一个平台,除了非流明亚型作为帕博西尼(palbociclib)的潜在耐受药物标志物之外,g1细胞周期蛋白(g1cyclin)、cdks和cdk抑制剂的基因表达分析表明,对帕博西尼(palbociclib)的耐受药物似乎与医治过程中ccnd3、ccne1和cdkn2d的表达坚持上升有关。

  有趣的是,这三个基因都是已知的e2f1转录靶基因,它们可能与cdk4/6抑制相关。临床前研究已经观察到ccne1增益和对cdk4/6抑制的抵抗之间的联系,可能是通过激活cdk2实现的。基因芯片分析表明,阿那曲唑显著抑制了经典er调节基因和细胞周期通路,这一发现与先前报道的新佐剂ai诱导的基因表达改变相一致。虽然加入帕博西尼(palbociclib)进一步降低了细胞增殖,但是在c1d1和c1d15之间没有观察到er调节基因表达的显著变化,这与帕博西尼(palbociclib)对cdk4/6的选择性作用相一致。引人注目的是,与c1d1相比,只有6个基因在c1d15的表达水平进一步显著减少,说明er讯号和cdk4/6激活之间存在紧密联系。

  这项研究有几个局限性,包括样本量适中,缺乏与ki67反应相关的长期随访数据。虽然我们明白地观察到单独使用阿那曲唑和添加帕博西尼(palbociclib)的敏感性有三种反应类别,但小样本限制了我们阐明帕博西尼(palbociclib)(爱博新(ibrance))耐受药物的潜在分子机制的能力。总之,这项50例患病者的单臂、2队列(pik3cawt和pik3camut)、多中心新辅助剂ii期研究为cdk4/6克服原发性乳腺癌体细胞内源性阻力的原因提供了证据。医治阻力与非腔性亚型的相关联性以及包括ccnd3、ccne1和cdkn2d在内的e2f靶基因在医治过程中的坚持表达表明耐受药物肿瘤中e2f转录的坚持激活,需要进一步研究这一肿瘤亚型的细胞周期抑制方式。帕博西尼(palbociclib)(哌柏西利)在孟加拉碧康和老挝东盟都能够买得到,详情请扫码咨询:

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