依鲁替尼(ibrutinib)、伊布替尼是一种非特异性激酶抑制剂-

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2021年3月24日13:02:00依鲁替尼(ibrutinib)、伊布替尼是一种非特异性激酶抑制剂-已关闭评论
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在80-90%的CLL简单进展患病者中可见BTK和PLCG2突变。对患病者吃药品时出现的突变的解释可能包括以下内容,但不一定是互斥的:(1)它们是偶然出现的;(

  在80-90%的CLL简单进展患病者中可见BTK和PLCG2突变。对患病者吃药品时出现的突变的解释可能包括以下内容,但不一定是互斥的:(1)它们是偶然出现的;(2)它们与耐受药物性相关(例如,随着时间的推移选择带有突变的克隆药品),但不引发起这种疾病;或(3)它们是耐受药物性疾病的直接原理。大量的间接证据表明,BTK和PLCG2突变是依鲁替尼(ibrutinib)(伊布替尼)上进行性疾病的原理。类似的突变发生在多名患病者中,最常见的是依鲁替尼(ibrutinib)共价结合的残基,在所研究的病例中,它们赋予了药品以体外耐受药物性。不太常见的BTK / PLCG2突变是否会导致体外耐受药物尚不明白。

  这些突变的等位基因频率随时间延长,这意味着它们具有在依鲁替尼(ibrutinib)存在时选择的功能性结果。 BTK C481S突变类似于EGFR中的C797S突变,该突变导致对EGFR抑制剂奥希替尼(osimertinib)产生临床耐受药物性。但是,BTK和/或PLCG2突变似乎并不是重复发所必需的,因为约10–20%的患病者重复发时这些基因中没有任何可检查到的突变。此外,相当多的患病者临床重复发的BTK / PLCG2突变水平非常低。因此,对于患有依鲁替尼(ibrutinib)耐受药物性疾病的患病者,尤其是外周血中BTK / PLCG2突变水平较低的患病者,仍然难以确定此类突变是否仅与耐受药物性相关,而耐受药物表型的唯一驱动要素可能是-在外周血采样中代表,或者是多种伴随的耐受药物机制之一。

  最终,为了区分这些解释,需要一种专门针对感兴趣突变的药品。抑制BTK C481S的药品正在开发中,这提示这个问题可能在不久的将来得到解决。依鲁替尼(ibrutinib)是一种非特异性激酶抑制剂,可抑制19种激酶,IC50 <100nM 。尽管它对CLL的医治认可有效,但缺乏特异性引发了有关其最终作用机制的疑问。在CLL中未发现BTK中的活化突变,因此尚不明白通过BTK进行讯号传递对于CLL细胞增殖和存活的绝对必要性。在依鲁替尼(ibrutinib)医治的患病者中,依鲁替尼(ibrutinib)耐受药物的BTK突变似乎是随着时间的推移而选择的,这一发现证实了该药品正在体内阻断其靶标。但是,这并不一定证明对BTK的封锁是该药功效的原理。

  因此,确定获得的BTK和PLCG2突变是不是依鲁替尼(ibrut
依鲁替尼(ibrutinib)、伊布替尼是一种非特异性激酶抑制剂-
inib)耐受药物的驱动要素不仅是一项学术活动。相反,这种分别对于该领域未来治疗方法的发展非常重要。如果能够确定地确定此类突变是依鲁替尼(ibrutinib)耐受药物的驱动要素,那么这证明了正在进行的设计此类突变抑制剂的努力。更重要的是,它证实了BCR讯号通路的阻断是一种可行的医治策略,并为靶向该通路的其他药品的开发提供了机遇。有力的证据表明BTK和PLCG2突变可能是依鲁替尼(ibrutinib)耐受药物的驱动要素。不同患病者中相似突变的重复发提示融合进化。最常见的突变在体外对依鲁替尼(ibrutinib)具有抗性。这些突变在细胞水平上互相排斥,并且随着时间的推移频率延长,依鲁替尼(ibrutinib)医治的患病者表明这种突变的功能后果。

  开始没有任何可检查到的BTK突变然后在重复发时出现高频率的BTK突变的患病者的鉴定表明,这种突变是导致重复发的原理。但是,外周血中这种突变频率不高的患病者也会重复发。最终,三个结论能够解释这些不同的发现。一种解释是,在某些患病者中,BTK / PLCG2突变可能是疾病发展的唯一原理,但在其他患病者中,它们可能与获得性耐受药物的其他机制并存,这些机制主要驱动临床进展的表型。如果是这种情况,两组患病者对下一代BTK抑制剂的敏感性可能会有所不同,因此有必要鉴定区分两组的标志物。第二个解释是,即使是少量的BTK / PLCG2突变体克隆也可能起主要作用,通过在微环境中的直接作用或可溶因子,在不包含突变的其他细胞中提高了耐受药物性。第三种解释是CLL中的抗性可能是局部现象。现如今依鲁替尼(ibrutinib)在哪里选购?更多详情可咨询下方【微信:yaodaoyaofang】。

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