帕博西尼(palbociclib)、爱博新(ibrance)联合放射性疗法医治胶质母细胞瘤-

南亚先生
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2021年3月24日12:00:22帕博西尼(palbociclib)、爱博新(ibrance)联合放射性疗法医治胶质母细胞瘤-已关闭评论
摘要

细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂帕博西尼(爱博新)在乳腺癌患病者中显示出令人信服的功效。胶质母细胞瘤(GBM)的一些临床前研究也显示帕博西尼是有效的。在这项研究中,

  细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂帕博西尼(palbociclib)(爱博新(ibrance))在乳腺癌患病者中显示出令人信服的功效。胶质母细胞瘤(GBM)的一些临床前研究也显示帕博西尼(palbociclib)是有效的。在这项研究中,我们调查了帕博西尼(palbociclib)联合放射医治(RT)医治GBM。我们在四种患病者来源的细胞系(PDCL;保留了RB1; CDKN2A缺失)上测试了帕博西尼(palbociclib)(有和没有RT)。我们在体外使用流式细胞仪研究了医治对细胞周期和细胞凋亡的影响。向Balb/c裸鼠颅内注射PDCL,GBM-L1,并用帕博西尼(palbociclib)(有和没有RT)口服医治。测量总生存期。 帕博西尼(palbociclib)医治导致G1细胞周期程度的细胞百分比显着延长。诱导通过膜联蛋白V测量的凋亡细胞去世。 帕博西尼(palbociclib)联合RT协同作用与明显的菌落形成障碍。与对照小鼠相比,用帕博西尼(palbociclib)口服医治的小鼠没有显示任何明显的生存优势,但是与RT组合使用时,观察到了8天的生存优势。我们的结果支持使用帕博西尼(palbociclib)作为RT的辅助医治,并有必要翻译到临床。

  胶质母细胞瘤(GBM)是一种致命性疾病,在过去的一个世纪中,它在医治上几乎没有什么进展。细胞周期蛋白依赖性激酶4和6(CDK4/6)-视网膜母细胞瘤(RB1)讯号通路对于GBM的发展至关重要,将其自身作为化学疗法靶点。 细胞周期蛋白D-CDK4/6-RB1轴严格控制细胞周期从合成前(G1)到DNA合成(S)细胞周期相位连接的进程。 在CDK4/6-RB1轴的附近是RB1,它通过对E2转录生长因子(E2F)的抑制作用来调节细胞周期进程。 E2F传播与细胞周期加速,DNA复制和有丝分裂进程有关的关键基因。据报道,CDK4/6蛋白和RB1的遗传改变与78%的GBM有关,在GBM的经典和间充质亚型中尤为突出。CDK6的扩增和细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂2A/B(CDKN2A/B)基因的缺失是原发性GBM中经常出现的畸变。

  小分子CDK抑制剂与CDK的催化亚基互相作用,导致细胞周期蛋白以非磷酸化状态保留,因此没有细胞周期蛋白-CDK复合物形式。 RB1磷酸化降低,并最终导致增殖基因的转录抑制,导致G1期细胞周期停滞。 帕博西尼(palbociclib)是一种口服可用的吡啶并嘧啶衍生物,可选择性抑制RB1熟练细胞中的CDK4/6。 RB1状态是针对靶向细胞周期蛋白依赖性激酶4和6(CDK4/6)的抑制剂的肿瘤医治效果的决定要素。大约11%的GBM显示RB1转录表达8完全丧失,从而使其对CDK4/6抑制具有抗性。

  先前已经证明帕博西尼(palbociclib)抑制颅内GBM异种移植物的生长。已发现帕博西尼(palbociclib)在有效浓度下能充分穿过血脑屏障9以高达抗增殖作用。 帕博西尼(palbociclib)和RT之间的协同作用也已有报道。在此,我们评估了帕博西尼(palbociclib)在四个患病者来源的细胞系(PDCL)的面板上的功效,这些细胞系均具有熟练的RB1状态和C
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DKN2A缺失。我们测量了医治的PDCLs中的凋亡率以及帕博西尼(palbociclib)引发起G1期细胞周期停滞的能力。我们对颅内注射的Balb/c裸鼠同时进行帕博西尼(palbociclib)和放射医治,证实了这是发展为临床实验的有效组合。

  为了评估干度,所有未处置的PDCL均用神经胶质纤维酸性蛋白(GFAP)染色。去除生长因子后,细胞被迫分化。表皮生长因子(EGF)和成纤维细胞生长因子(FGF)。从未经处置的PDCL,GBM-L1,HW1,BAH1和RN1中提取蛋白质以建立RB1能力。如图1a所示,所有细胞系均表达RB1及其磷酸化形式。我们还确定了CDK4,CDK6和E2F的蛋白质表达水平。在所有4种细胞系中,可检查到CDK4,CDK6和E2F的表达水平。在所有4个细胞系中都不存在CDKN2A的表达。我们测试了4种细胞系中帕博西尼(palbociclib)的浓度范围。 IC50值的范围从GBM-L1的11μm到BAH1的31μm。与类似的乳腺癌研究相比,这些IC50值明显较高。 帕博西尼(palbociclib)通过阻止细胞进入S期来抑制DNA复制。我们用低剂量的帕博西尼(palbociclib)(4μm)将4种PDCL处置24h。那么现如今选购帕博西尼(palbociclib)大概好多钱?更多详情可咨询下方【微信:yaodaoyaofang】。

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