帕博西尼(palbociclib)、哌柏西利和单独的放射医治均能显着抑制集落的形成-

南亚先生
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2021年3月24日11:59:59帕博西尼(palbociclib)、哌柏西利和单独的放射医治均能显着抑制集落的形成-已关闭评论
摘要

我们将帕博西尼的IC50剂量与Gy辐射相结合,并检测了细胞形成菌落的能力。在所有细胞系中,单独的帕博西尼和单独的放射医治均能显着抑制集落的形成。但是,当我们将两

  我们将帕博西尼(palbociclib)(哌柏西利)的IC50剂量与Gy辐射相结合,并检测了细胞形成菌落的能力。在所有细胞系中,单独的帕博西尼(palbociclib)和单独的放射医治均能显着抑制集落的形成。但是,当我们将两种处置方式合并使用时,任何细胞系均未检查到菌落。我们研究了将帕博西尼(palbociclib)与放射性疗法相结合对包括磷酸化的RB1,E2F和CDK4和6在内的关键蛋白的影响。向帕博西尼(palbociclib)添加放射医治并未显示出对磷酸化表达的累加效应Rb1,E2F和CDK4和6。单独的帕博西尼(palbociclib)足以抑制这些蛋白质的表达。但是,我们确实观察到了γH2AX的延长,γH2AX是DNA损伤和裂解的PARP(cPARP)的标志物,是结合帕博西尼(palbociclib)和放射医治时凋亡的一种测量方式。裸鼠,让其生长55天,以形成H&E可见的肿瘤(对小鼠进行人道安乐死以检查肿瘤的生长)。通过用帕博西尼(palbociclib)(75μg/ kg /天),全脑放射性疗法(4μGy)或帕博西尼(palbociclib)和放射性疗法的组合进行管饲法医治小鼠,并将它们的存活率与对照小鼠(每日用盐水灌胃)进行对比。医治维持了两个星期。在单独用帕博西尼(palbociclib)医治(中位生存期92天),单独放射性疗法(中位生存期83天)或对照小鼠(中位生存期92天)之间没有观察到显着差异。但是,在联合医治组(帕博西尼(palbociclib)加放射性疗法)中观察到存活期显着增加了大约8天(中位存活期为100.5天)。

  经常报道CDK6的扩增和细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂2A/B(CDKN2A/B)基因的缺失,在原发性GBM 5中出现畸变,从而使该实体瘤成为用帕博西尼(palbociclib)和单独的放射医治均能显着抑制集落的形成进行医治干预的潜在靶标。最近有报道说,向帕博西尼(palbociclib)中添加RT进一步使GBM肿瘤对医治敏感。 我们使用PDCL的临床前研究也证实了这一点。

  帕博西尼(palbociclib)和单独的放射医治均能显着抑制集落的形成处置可有效防止细胞进入细胞周期的S期并诱导凋亡性细胞去世。我们还证明了帕博西尼(palbociclib)抑制集落形成,并且细胞周期的关键成分,即磷酸化的RB1,E2F和CDK4/6被直接抑制。在帕博西尼(palbociclib)中添加RT后,DNA损伤标志物γH2AX和凋亡标志物的裂解PARP明显延长。对于临床翻译至关重要,需要证明帕博西尼(palbociclib)和单独的放射医治均能显着抑制集落的形成能够穿越血脑屏障。有互相矛盾的证据。虽然Hashizume和同事报告了大脑中帕博西尼(palbociclib)的水平足够,但同一组报告了较早的结果,该结果表明帕博西尼(palbociclib)是P-糖蛋白和乳腺癌抗性蛋白的底物,其水平比转运
帕博西尼(palbociclib)、哌柏西利和单独的放射医治均能显着抑制集落的形成-
蛋白缺陷小鼠低115倍与野生型小鼠相比。在我们当前的研究中,我们没有测量原位小鼠大脑中的帕博西尼(palbociclib)的水平,但是联用的药品量(75μ毫克/kg/天)足以高达抗增殖作用,并且在联用时能够显着增加生存期与RT。

  迄今为止,帕博西尼(palbociclib)普联合RT尚未在临床上用于诊疗断定为GBM的患病者。该组合已在髓母细胞瘤和脑干癌的临床前模型中进行了试验。 用帕博西尼(palbociclib)致敏的成髓细胞瘤细胞对电离辐射预处置成髓细胞瘤细胞系。 研究人员使用基因工程的脑干模型,通过用放射线(10 Gy)灌注细胞,再用帕博西尼(palbociclib)医治7天,与仅使用RT相比,存活率提高了19%。 在Hashizume及其同事进行的研究中,首先发现RT的顺序,然后是帕博西尼(palbociclib)医治非常重要。 在当前研究中,我们还先用RT医治患病者来源的细胞和异种移植小鼠,然后再用帕博西尼(palbociclib)医治。

  单独使用帕博西尼(palbociclib)或与临床中的其他药品联合使用,令人非常兴奋。最近报道了3期试验PALOMA-2(NCT01740427)的结果。用帕博西尼(palbociclib)加来曲唑(letrozole)或安慰剂加来曲唑(letrozole)医治了15例ER阳性,HER2阴性乳腺癌的绝经后女人。接受帕博西尼(palbociclib)和来曲唑(letrozole)医治的患病者的无进展生存期(PFS)为24.8个月,而接受安慰剂加来曲唑(letrozole)医治的患病者为14.5个月。 15该研究的一个重要警告是,接受帕博西尼(palbociclib)和来曲唑(letrozole)医治的患病者中有大量发生中性粒细胞降低症(66.4%)。那么现如今选购帕博西尼(palbociclib)大概好多钱?更多详情可咨询下方【微信:yaodaoyaofang】。

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