伊布替尼、依鲁替尼(ibrutinib)医治的益处-

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2021年3月23日13:02:07伊布替尼、依鲁替尼(ibrutinib)医治的益处-已关闭评论
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  依鲁替尼( 伊布替尼 )被证明具有抑制布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)和IL-2诱导性T细胞激酶(ITK)的免疫调节作用。尽管这两种激酶与基于免疫的治疗方法有关,

  依鲁替尼(ibrutinib)(伊布替尼)被证明具有抑制布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)和IL-2诱导性T细胞激酶(ITK)的免疫调节作用。尽管这两种激酶与基于免疫的治疗方法有关,但尚未研究抑制这两种激酶的相对重要性。方式:连续收集了接受依鲁替尼(ibrutinib)(BTK / ITK抑制剂;n= 19)或acalabrutinib(选择性BTK抑制剂;n= 13)的临床实验的慢性淋巴细胞性白血病(CLL)患病者的外周血单个核细胞。评估了T细胞表型,免疫功能和CLL细胞免疫抑制能力。

  结果:依鲁替尼(ibrutinib)显着延长CLL患病者的CD4+和CD8+T细胞数量。这种效应在效应子/效应子记忆子集中更为显着,而acalabrutinib则未观察到。体外研究表明,这可能是由于通过ITK抑制而降低的激活诱导的细胞去世。两种药品在T细胞中PD-1和CTLA-4的表达均显着减少。尽管Treg细胞的数量保持不变,但依鲁替尼(ibrutinib)可减少这些与常规CD4+T细胞的比率,而阿卡鲁替尼则不会。两种试剂均减少了免疫抑制分子CD200和BTLA的表达以及CLL细胞产生的IL-10。

  结论:依鲁替尼(ibrutinib)医治通过BTK依赖性和非依赖性机制延长了活化T细胞的体内持久性,减少了Treg / CD4+T细胞比率,并减少了CLL细胞的免疫抑制特性。这些特点为依布鲁替尼与CLL和其他恶性肿瘤的联合免疫治疗方法提供了强有力的依据。

  B细胞恶性肿瘤医治领域的新成员是不可逆地靶向布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)的药品,例如依鲁替尼(ibrutinib)(ibrutinib),它在CLL患病者中产生高应答率和持久缓解。虽然人的数据缺乏,多份报告记录在小鼠模型(在依罗替尼的T细胞的影响17-21)。我们的小组最近报告说,依鲁替尼(ibrutinib)不可逆地抑制IL-2诱导的T细胞激酶(ITK),从而在体内和体外导致Th1反应增强。在细菌感染的CLL小鼠模型中,依鲁替尼(ibrutinib)医治导致Th1病原体特异性T细胞扩增延长2倍以上,并相应抑制Th2免疫(21)。在胰腺癌小鼠模型中,依鲁替尼(ibrutinib)医治还导致巨噬细胞向Th1支持表型转移扩散,并延长CD8+T细胞肿瘤浸润。

  最近,我们的研究小组证明,在开始使用依鲁替尼(ibrutinib)之前从CLL患病者中分离出的T细胞不能很好地扩增离体嵌合抗原受体(CAR)T细胞,而在医治过程中所产生的T细胞则能够更好地扩增。Ruella等。也有报道称将依鲁替尼(ibrutinib)加入抗CD19 CAR T细胞可改善对套细胞淋巴瘤的反应。
伊布替尼、依鲁替尼(ibrutinib)医治的益处-
此外,已经报道,在小鼠淋巴瘤模型依罗替尼增强T细胞依赖的抗癌免疫应答,并进一步potentiates免疫检测点阻断的效力。初步报道了BTK抑制剂aacalabrutinib(ACP-196)的免疫调节作用,该药也显示了CLL的临床活性。但是,与依鲁替尼(ibrutinib)不同,acalabrutinib对BTK相关激酶ITK缺乏抑制活性。在临床上,这提出了一个问题,即更具选择性的BTK抑制是否会促进有效的免疫调节并避免使用依鲁替尼(ibrutinib)观察到的脱靶效应。

  在这里,我们全面研究了依鲁替尼(ibrutinib)在体内对T细胞的影响以及该药品调节CLL细胞免疫抑制能力的能力,并将结果与通过acalabrutinib获得的结果进行了对比。我们的结果表明,尽管两种药品都降低了肿瘤介导的免疫抑制分子,但依鲁替尼(ibrutinib)具有独特的免疫调节能力,可通过降低激活诱导的细胞去世来促进慢性激活T细胞的扩增。

  总之,通过研究用依鲁替尼(ibrutinib)医治的CLL患病者,我们已经确定了它作为BTK的特异性较低的抑制剂具有较高的免疫调节作用。依鲁替尼(ibrutinib)诱导T细胞数量显着延长,这是选择性更高的BTK抑制剂无法实现的。潜在的机制可能是ITK抑制,从而导致从AICD中拯救出长期刺激的T细胞。因此,我们的数据为依鲁替尼(ibrutinib)医治作为理想的细胞免疫调节剂(用于CLL和其他类别的血液学和实体癌)提供了支持。【微信:yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多:

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