奥希替尼(osimertinib)的稳定性-

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2021年3月20日14:00:52奥希替尼(osimertinib)的稳定性-已关闭评论
摘要

奥希替尼在HLM中的体外代谢稳定性远大于MLM。为了确定这种代谢物种差异的原理,我们分析了Cyp2c、Cyp2d和Cyp3a基因聚类敲除小鼠和Cyp2c/2d/

  小鼠Cyp2d与奥希替尼(osimertinib)代谢的物种差异有关

  正如Cross和同事所描述的,在小鼠中口服清除奥希替尼(osimertinib)的半衰期约为3小时。然而,在初期临床研究中,发现其对人体的价值约为50小时,“比临床前数据所预测的时间要长”。

  奥希替尼(osimertinib)在HLM中的体外代谢稳定性远大于MLM。为了确定这种代谢物种差异的原理,我们分析了Cyp2c、Cyp2d和Cyp3a基因聚类敲除小鼠和Cyp2c/2d/3a组合三聚类敲除株系的肝微粒体中奥希替尼(osimertinib)的稳定性。奥希替尼(osimertinib)的稳定性在Cyp2dKO微粒体和Cyp2c/2d/3AKO微粒体(未显示)中显著提高,但在其他KO微粒体中没有。

  主要OH-2代谢物的产生也随之降低。这些数据表明,与人类样本不同,小鼠肝脏Cyp2d酶负责奥希替尼(osimertinib)的代谢,这就确定了在处理途径上的主要物种差异。为了确定在体内
奥希替尼(osimertinib)的稳定性-
是否也存在这种情况,以及奥希替尼(osimertinib)在小鼠体内的半衰期是否较短,我们对比了野生型动物和人源化CYP2D6动物的PK谱,后者携带人类酶而不是鼠源的Cyp2d聚簇。

  与体外数据一致的是,在人化小鼠模型中,奥希替尼(osimertinib)的性情发生了深刻的变化。野生型小鼠在给药后32小时内药品就被清除,但在给药后80小时h2D6动物血清中仍可检查到。在人性化动物中,暴露量(AUC0-t)和t1/2区别延长5.3倍和2.80倍,而Cl降低了6.1倍。与此一致的是,与体外数据一致的是,在人源化线中循环OH-2代谢物也大大降低。

  在人源化小鼠体内诱导CYP3A4后,奥希替尼(osimertinib)处理

  在人类中,奥希替尼(osimertinib)主要由肝脏中的CYP3A4代谢。因此,我们研究了该酶对人化hPXR/hCAR/h3A4小鼠体内奥希替尼(osimertinib)处理的作用。为了诱导CYP3A4的肝脏表达,我们用PXR激活剂RIF预处置动物。为了明确地将所观察到的任何影响归因于cyp3a4——即排除该诱导剂对诸如药品转运体的任何影响,我们还在cyp3a基因敲除背景下对PXR和CAR人性化的新鼠系进行了分析。

  在hPXR/hCAR/h3A4细胞系中,RIF预处置显著减少了对奥希替尼(osimertinib)的暴露,AUC0-t减少2.4倍,Cmax减少2.1倍。这是由于CYP3A4的活性减少,而在经过RIF预处置的hPXR/hCAR/3aKO中未观察到CYP3A4的活性变化。值得注意的是,这里使用的两种小鼠模型都保留了Cyp2d基因簇,因此PK谱更类似于野生型小鼠而不是h2D6。

  据报道,在人体内,CYP3A酶主要负责关键活性代谢产物DM-1(AZ5104)和DM-2(AZ7550)的生成和进一步代谢。人性化的模型中接触DM-1鼠标线在一个类似的阶段上减少RIF预处置后。这种模式DM-2也是明显的,虽然没有明确的由于低讯号强度,这表明RIF诱发non-CYP3A4路线处理这些代谢物,可能通过药品转运蛋白的诱导。奥希替尼(osimertinib)哪里选购?奥希替尼(osimertinib)好多钱一瓶?能够咨询[药道网]。详情请扫码咨询:

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