依鲁替尼(ibrutinib)、亿珂(imbruvica)可抑制Bruton酪氨酸激酶-

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2021年3月19日13:01:38依鲁替尼(ibrutinib)、亿珂(imbruvica)可抑制Bruton酪氨酸激酶-已关闭评论
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fda批准的小分子药品依鲁替尼(亿珂)是一种有效的靶向医治慢性淋巴细胞白血病(CLL)患病者。依鲁替尼(亿珂)可抑制Bruton酪氨酸激酶(BTK),这是一种参

  背景:  

  fda批准的小分子药品依鲁替尼(ibrutinib)(亿珂(imbruvica))是一种有效的靶向医治慢性淋巴细胞白血病(CLL)患病者。依鲁替尼(ibrutinib)(亿珂(imbruvica))可抑制Bruton酪氨酸激酶(BTK),这是一种参与B细胞受体讯号转导的激酶。然而,依鲁替尼(ibrutinib)(亿珂(imbruvica))对脑内神经炎症反应的潜在调节作用尚未得到全面的研究。  

  方式:  

  BV2小胶质细胞区别用依鲁替尼(ibrutinib)(亿珂(imbruvica))(12M)或vehicle(1%DMSO)处置,然后用脂多糖(LPS;1磅g/ml)或PBS。采用RT-PCR、免疫细胞化学和亚细胞分离检查依鲁替尼(ibrutinib)(亿珂(imbruvica))对神经炎症反应的影响。此外,野生型小鼠依次注射依鲁替尼(ibrutinib)(亿珂(imbruvica))(10毫克/kg,i.p.)或溶剂对照剂(10%DMSO,i.p.),然后注射LPS(10毫克/kg,i.p.)或PBS,免疫组织化学检查小胶质细胞和星形胶质细胞的激活情况。

  

  结果:  

  依鲁替尼(ibrutinib)(亿珂(imbruvica))可显著减少脂多糖诱导
依鲁替尼(ibrutinib)、亿珂(imbruvica)可抑制Bruton酪氨酸激酶-
的BV2小胶质细胞和原代小胶质细胞促炎细胞因子水平的上升,但对原代星形胶质细胞无效。依鲁替尼(ibrutinib)(亿珂(imbruvica))通过调节TLR4讯号改变脂多糖诱导的促炎细胞因子水平。此外,依鲁替尼(ibrutinib)(亿珂(imbruvica))显著减少了脂多糖诱导的p-AKT和p-STAT3水平的上升,提示依鲁替尼(ibrutinib)(亿珂(imbruvica))通过抑制AKT/STAT3讯号通路来减弱脂多糖诱导的神经炎症反应。有趣的是,依鲁替尼(ibrutinib)(亿珂(imbruvica))还通过抑制AKT讯号通路减少了脂多糖诱导的BV2小胶质细胞迁移。此外,注射依鲁替尼(ibrutinib)(亿珂(imbruvica))的野生型小鼠的小胶质细胞/星形胶质细胞活化和COX-2和IL-1促炎细胞因子水平显著减少。  

  依鲁替尼(ibrutinib)(亿珂(imbruvica))是一种不可逆的、选择性的小分子布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂,可穿过血脑屏障。BTK是B细胞受体功能和讯号转导的关键调节因子,在多种B细胞癌症中调节细胞存活和增殖。依鲁替尼(ibrutinib)(亿珂(imbruvica))的抗癌活性已在体内和临床研究中观察到。根据最近的几项研究,依鲁替尼(ibrutinib)(亿珂(imbruvica))具有免疫调节作用。例如,依鲁替尼(ibrutinib)(亿珂(imbruvica))医治小鼠可提高浸润性T细胞的抗癌免疫反应。此外,Kondo等研究表明,慢性淋巴细胞白血病(CLL)患病者接受依鲁替尼(ibrutinib)(亿珂(imbruvica))医治后,STAT3磷酸化水平和IL-10促炎细胞因子水平显著减少。依鲁替尼(ibrutinib)(亿珂(imbruvica))也是一种有用的医治骨骼和自身免疫性疾病,包括类风湿关节炎。Shinohara等研究表明,口服依鲁替尼(ibrutinib)(亿珂(imbruvica))通过靶向整合素通路抑制骨中破骨细胞的再吸收。然而,研究者还没有全面研究依鲁替尼(ibrutinib)(亿珂(imbruvica))是否调节大脑的神经炎症反应。  

  在本研究中,我们检查了依鲁替尼(ibrutinib)(亿珂(imbruvica))对小胶质细胞和星形细胞促炎反应的影响,发现依鲁替尼(ibrutinib)(亿珂(imbruvica))对这些细胞的神经炎症反应有不同的调节作用。TLR4/AKT/STAT3讯号通路的减少进一步抑制了依鲁替尼(ibrutinib)(亿珂(imbruvica))下游的促炎细胞因子水平。此外,依鲁替尼(ibrutinib)(亿珂(imbruvica))通过调节AKT讯号通路显著抑制脂多糖诱导的BV2小胶质细胞迁移。此外,注射依鲁替尼(ibrutinib)(亿珂(imbruvica))的野生型小鼠的小胶质细胞和星形胶质细胞的激活显著减少,促炎细胞因子COX-2和IL-1的表达减少。这些数据表明依鲁替尼(ibrutinib)(亿珂(imbruvica))能够调节lps刺激的小胶质细胞和野生型小鼠的神经炎症反应。依鲁替尼(ibrutinib)(亿珂(imbruvica))在老挝东盟能够购买到,详情请扫码咨询:

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