奥希替尼(osimertinib)的表皮生长因子受体突变分析和定量分析-

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2021年3月14日14:00:43奥希替尼(osimertinib)的表皮生长因子受体突变分析和定量分析-已关闭评论
摘要

这是一项前瞻性的试点研究,旨在评估t790m阳性egfr突变型NSCLC患病者在EGFR-TKIs标准剂量失败后,临床标准剂量奥希替尼(80毫克)医治难治性LM

  这是一项试点研究,旨在评估t790m阳性egfr突变型NSCLC患病者在EGFR-TKIs标准剂量失败后,临床标准剂量奥希替尼(osimertinib)(80毫克)医治难治性LM的有效性和安全特性。研究了奥希替尼(osimertinib)的脑脊液穿透率和脑脊液egfr突变情况。纳入了经经典EGFR-TKI失败后疑似LM的t790m阳性患病者。我们定义:(1)确定的病例为脑脊液中确认的癌细胞和EGFR突变,(2)可能的病例为脑脊液中坚持未确认的癌细胞和突变,但通过放射学和/或神经学检测疑似LM。所有登记患病者均获得知情同意。

  评价治疗效果和安全特性

  开始使用80毫克奥希替尼(osimertinib)后2~4周,常规行脑磁共振成像(MRI)和腰椎穿刺,之后每1-3个月行胸部/腹部计算机断层扫描、脑MRI和腰椎穿刺。奥希替尼(osimertinib)医治的无进展生存(PFS)是基于系统评估(cns内/外疾病混合)。定期评估放射学、细胞学、神经学和EGFR突变的表现。通过以下要素评估神经变化:定向障碍(日期和时间、位置和姓名)、头痛、复视、失明、感觉异常、步态障碍和握力。

  我们还进行了指鼻试验、眼动试验、脑膜征试验、Barre试验和触觉试验。根据实体肿瘤反应评价标准(RECIST)1.1版评价中枢神经系统外反应。由于中枢神经系统的影像学改变很难被外科医生评估,根据硬脑膜增厚、散发造影剂、心室扩张和/或至少两名医生确认的伴有实质性脑转移扩散的表现,他们被评估为改善、稳定和进展。

  奥希替尼(osimertinib)的表皮生长因子受体突变分析和定量分析

  我们通过抽取中枢神经系统外病变和脑脊液从每个肿瘤标本中分离出DNA。egfr敏感和T790M突变采用高灵敏度分析方式:肽核酸锁固核酸PCR钳法或突变偏倚PCR淬火探针法(Nagaietal,2005;(中村等,2011)。

  所有脑脊液标本均在给药后6±2小时采集,同时采集血浆标本。使用液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)测定奥希替尼(osimertinib)的脑脊液和血浆浓度。奥希替尼(osimertinib)的脑脊液穿透率是根据脑脊液/血浆浓度来估计的。

  病人

  2016年4月奥希替尼(osimertinib)获批后,我们共登记了13例患病者(5例为最终病例,8例为可能病例)。年龄中位数为67岁(范围54-79)。所有肿瘤组织学均为腺癌。

  egfr敏感突变类别为:19外显子10个(77%)缺失突变(Del-19)和21外显子L858R点3个(23%)突变。先前医治方案和EGFR-TKIs(吉非替尼(gefitinib)、埃罗替尼和/或阿法替尼(afatinib))的中位数区别为4个(范围3-8)和2个(范围1-3)。之前有3例(23%)患病者进行了WBRT。7名(54%)患病者接受了抗脑水肿医治(类固醇/甘油)。在登记前没有患病者接受鞘内化学疗法、高剂量EGFR-TKIs或第三代EGFR-TKIs。

  突变与医治结果

  13例患病者均行cns外再活检确诊为T790M。在所有5例确诊病例中,脑脊液中检查到恶性细胞和敏感的EGFR突变,在这5例患病者中有2例证实了T790M。奥希替尼(osimertinib)对确诊的T790M中枢神经系统和外中枢神经系统病例(患病者1和2)均有显著治疗效果,还观察到影像学改善、性能状况改善(PS)和神经学表现改善。

  在三个明确的情况下与中枢神经系统外的T790M但不是CSF(例3-5),疾病控制这两个领域都取得两种情况(例3和4),在中枢神经系统而奥希替尼(osimertinib)是无效的,尽管是有效的肺部病变在另一个(系统自动过滤词)中(病人5)。在所有八个可能的情况下(病人6-13),疾病控制实现内外的中枢神经系统。6例(75%)和5例(63%)患病者的中枢神经系统和中枢外神经系统均有改善。两名患病者中有两名(10名和11名)的异常神经表现得到改善。2例PS较差的患病者(7例和11例)的性能状况有所改善。

  13例患病者的平均PFS为7.2个月(95%置信区间:4.0,不确定)。7例确诊进展,6名患病者目前正在接受医治。CSF-T790M(+)组(9.6+7.8个月)的PFS较CSF-T790M(−)组(4.8个月、4.7个月、1.0个月)长。中位总生存几率未高达。关于奥希替尼(osimertinib)后医治,只有1(8%)例选择对比好的支持医治。在4例(31%)患病者中,奥希替尼(osimertinib)在病情进展后仍继续使用。有2例(15%)患病者接受了细胞毒性化学疗法。在3例(23%)中枢神经系统病变进展的病例中进行了全脑放射性疗法。

  最终病例的脑脊液细胞学/突变状态。在CSF-T790M(+)病例中,奥希替尼(osimertinib)启动后证实脑脊液能清除癌细胞和敏感/T790M突变。患病者1(PFS:7.8个月)进展时经腰椎穿刺再次检查到癌细胞和L858R+T790M。患病者2(PFS:9.6+月)在奥希替尼(osimertinib)启动后9个月腰椎穿刺未检查到癌细胞和Del-19+T790M。在CSF-t790m(−)病例中,奥希替尼(osimertinib)医治后,CSF中的癌细胞和敏感突变坚持呈阳性。

  10个(77%)患病者皮疹⩽等级2。甲沟炎⩽2级6例(46%)患病者的观察。没有⩾3级AEs,腹泻,或肝功能障碍观察。1例确诊为间质性肺疾病(ILD,2级),发生于欧莫替尼开始医治2个月后。患病者主诉因用力和大量咳嗽而呼吸困难。皮质类固醇医治后,临床和影像学表现均有改善。未出现因ILD引发起的剂量降低和o1剂量中断。

  脑脊液穿透率

  根据13例患病者的25份样本,奥希替尼(osimertinib)
奥希替尼(osimertinib)的表皮生长因子受体突变分析和定量分析-
的脑脊液和血浆浓度(均值±s.d)区别为14.4±2.8nm和555.3±51.5nm。其中位数区别为8.1(范围1.6-56.6)nm和483.3(95.4-1267.0)nm。奥希替尼(osimertinib)的脑脊液穿透率估计为2.5±0.3%(平均值±标准差),中位数为2.0(范围为0.5-6.9)。奥希替尼(osimertinib)好多钱一瓶?一瓶能够服用几天?一般的是怎么吃的呢?不知道吃禁忌的能够咨询[药道网]。详情请扫码咨询

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奥希替尼(osimertinib)的安全特性分析 奥希替尼

奥希替尼(osimertinib)的安全特性分析

奥希替尼的安全性分析,主要安全性分析是基于奥希替尼医治的所有411名患病者从先兆期增加和AURA2的主要治疗效果分析中获得的数据。这些主要安全人群中,奥希替尼的