奥希替尼(osimertinib)医治能够抑制肿瘤生长-

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2021年3月13日14:01:00奥希替尼(osimertinib)医治能够抑制肿瘤生长-已关闭评论
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奥希替尼联合培美曲塞或顺铂对PC9T790M异种移植瘤及细胞系模型肿瘤生长的影响。首先,研究奥希替尼联合培美曲塞对PC9T790M(EGFR外显子19e756-

  奥希替尼(osimertinib)联合培美曲塞或顺铂对PC9T790M异种移植瘤及细胞系模型肿瘤生长的影响。首先,研究奥希替尼(osimertinib)联合培美曲塞对PC9T790M(EGFR外显子19e756-a750缺失,T790M阳性)异种移植瘤模型的影响。

  将PC9T790M细胞皮下接种到Balb/c裸雌性小鼠体内,当肿瘤高达平均约150mm3时,将小鼠随机分为4组:单溶剂对照(ctrl);奥希替尼(osimertinib)(osi),奥希替尼(osimertinib)每周插入培美特里塞(pem)(osi→pem);奥希替尼(osimertinib)+培美瑞塞每周与奥希替尼(osimertinib)单独插入(osi+pem→osi)。当奥希替尼(osimertinib)与培美曲塞(osi→pem)插入时,观察到肿瘤生长抑制一个月,之后所有肿瘤又开始生长。相反,在每周单独使用奥希替尼(osimertinib)(osi+pem→osi)的奥希替尼(osimertinib)加培美拉塞的组中,所有小鼠的肿瘤均在整个实验过程中逐渐消退。监控肿瘤生长110天,在此时间段小鼠未出现毒性迹象,体重有规律地延长。

  为了测试其在肿瘤根除中的医治效果,停止奥希替尼(osimertinib)或奥希替尼(osimertinib)联合培美曲塞医治,并监控小肿瘤的再生。奥希替尼(osimertinib)单药医治后所有4个小肿瘤均迅速重复发,而与培美曲塞联合使用药后未观察到重复发。

  随后,我们检查了顺铂联合奥希替尼(osimertinib)是否也能在PC9T790M异种移植物中发挥持久的肿瘤抑制作用。将PC9T790M细胞皮下接种到Balb/c裸雌性小鼠体内,当肿瘤高达平均约150mm3时,将小鼠随机分为三组:单溶剂对照(ctrl);奥希替尼(osimertinib)(osi);每周奥希替尼(osimertinib)+顺铂(cis)插入单独的奥希替尼(osimertinib)(osi+cis→osi)。奥希替尼(osimertinib)医治能够抑制肿瘤生长达45天,然后在8只动物中有4只产生了耐受药物性。相反,奥希替尼(osimertinib)联合顺铂每周插入奥希替尼(osimertinib)对所有小鼠的肿瘤生长均有显著抑制作用。然而,与培美曲塞联用不同的是,奥希替尼(osimertinib)联合顺铂医治小鼠出现了毒性迹象,78天后停止医治。有趣的是,在中断医治后,使用联合药品医治的动物均未出现肿瘤再生。

  异种移植物组织组成的定量评估是通过形态学测定来评估不同医治方案对实际肿瘤块的影响,不包括纤维化和坏死。因此,在马松三色染色切片上,我们记录到,与仅使用奥希替尼(osimertinib)医治的小鼠的肿瘤相比,该药品联合培美曲塞或顺铂可有效减少异种移植瘤成分2.79倍和3.42倍。肿瘤区域的收缩伴随着一致的纤维化组织的延长,而坏死对联合医治的效果没有显著的贡献。

  在所有进展到奥希替尼(osimertinib)的肿瘤(8例)中评估了对奥希替尼(osimertinib)耐受药物的潜在机制。在一个奥希替尼(osimertinib)耐受药物肿瘤中,FISH分析发现MET扩增,westernblot分析也证实MET表达水平较高,提示MET扩增可能是奥
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希替尼(osimertinib)耐受药物的潜在机制。在其他耐受药物肿瘤(7例)中,使用NGS进行的分析并未揭示文献中描述的耐受药物的任何主要获得性机制。ddPCR也排除了EGFR基因的三级获得性突变,以避免由于敏感性限制可能出现的NGS假阴性结果。在所有耐受药物肿瘤中,亲本PC9T790M克隆(p.(Glu746_Ala750del)和p.t790m)的EGFR设置被维持。在6个耐受药物肿瘤中,FGFR3、FOXL2、GNAQ和H3F3A中发现了亲本PC9T790M克隆中不存在的变异。

  体外实验同时评价了奥希替尼(osimertinib)联合培美曲塞或顺铂对PC9T790M细胞增殖和细胞去世的影响。

  正如之前报道的吉非替尼(gefitinib)和培美曲塞以及奥希替尼(osimertinib),长期实验中,在培美曲塞或顺铂交替使用前,奥希替尼(osimertinib)对细胞增殖的抑制效果较差,并发挥拮抗作用。相比之下,同时使用奥希替尼(osimertinib)和培美曲塞或顺铂显著抑制细胞生长。在短期实验中,4b能够延长60%的细胞去世。

  培美曲塞或顺铂对PC9T790M奥希替尼(osimertinib)耐受药物克隆的影响:

  为了测试对奥希替尼(osimertinib)耐受药物细胞的化学敏感性,我们在奥希替尼(osimertinib)浓度延长(从10nM到500nM)的情况下培养PC9T790M细胞9个月后,产生了两个克隆(osi-RclA,clC)。剂量反应处置曲线显示,奥希替尼(osimertinib)的IC50高于5个大爆炸M。两个克隆在EGFR中均保持了19外显子的缺失和T790M突变,但C797S、MET或HER-2的扩增和表型转化均未被确定为潜在的抗性机制。NGS分析没有显示任何获得性突变。拷贝数改变(CNA)分析显示,osi-RclC出现NRAS扩增。ddPCRCNA检查也证实了这一变化。

  有趣的是,当奥希替尼(osimertinib)与培美曲塞或顺铂联用时,未出现耐受药物克隆。

  耐受药物克隆5b、5b、c与PC9T790M亲代细胞一样对顺铂敏感,但对培美曲塞更耐受药物,正如我们之前报道的对吉非替尼(gefitinib)耐受药物的PC9细胞一样。相对于亲代细胞,TS基因在clA和clC中的表达显著上升,提示该机制可能与耐受药物有关,这与已发表的文献显示,TS过表达是NSCLC耐培美曲塞医治的常见机制一致。然而,我们不能排除对奥希替尼(osimertinib)耐受药物的其他机制也可能导致对培美曲塞的耐受药物。为了进一步证实培美曲塞在奥希替尼(osimertinib)耐受药物细胞中的耐受药物,我们建立了实验中奥希替尼(osimertinib)组出现的耐受药物肿瘤的两个细胞克隆。与预测期望的一样,奥希替尼(osimertinib)和2a2a细胞克隆的IC50值均大于5°M。与体外培养的耐受药物克隆结果相应对,来自耐受药物肿瘤的细胞对培美曲塞的耐受药物也更强。

  奥希替尼(osimertinib)联合培美曲塞或顺铂对PC9和HCC827细胞系细胞增殖和细胞去世的影响:

  考虑到FDA和EMA根据FLAURA试验结果批准奥希替尼(osimertinib)一线医治EGFR突变的患病者,我们计划对携带EGFR突变且对第一代EGFRTKIs敏感的PC9和HCC827细胞系进行体外实验,如吉非替尼(gefitinib)和埃罗替尼。

  奥希替尼(osimertinib)联合培美曲塞或顺铂不同处置对细胞增殖的抑制和诱导细胞去世的结果与PC9T790M细胞和前面描述的结果相似。这些数据,即使没有在异种移植模型中得到证实,也表明对于初生患病者,培美曲塞或顺铂的存在能够提高奥希替尼(osimertinib)在一线医治中的治疗效果。

  然后我们研究协会的影响奥希替尼(osimertinib)培美曲塞或顺铂转导途径和表达的细胞去世的细胞内调制监管机构。EGFR,AKT和ERK激活受到强烈抑制奥希替尼(osimertinib)PC9和PC9T790M细胞像预测期望的那样,被这些细胞系奥希替尼(osimertinib)高度敏感。培美曲塞或顺铂不影响这些蛋白的磷酸化状态,与奥希替尼(osimertinib)联合与单独奥希替尼(osimertinib)没有分别。相比之下,联合医治强烈诱导了促凋亡BCL-2家族成员Bim,增强了caspase7的激活和PARP的裂解。奥希替尼(osimertinib)哪里选购?能够在中国购买到吗?详情请扫码咨询:

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