尼拉帕尼(niraparib)、尼拉帕利的体内抗癌活性-

南亚先生
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2021年3月9日13:01:58尼拉帕尼(niraparib)、尼拉帕利的体内抗癌活性-已关闭评论
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聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂已在高度浆液性卵巢癌(HGSOCs)中产生令人鼓舞的反应,但更佳医治设置仍然未知。我们评估了尼拉帕利(尼拉帕尼)对HG

  聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂已在高度浆液性卵巢癌(HGSOCs)中产生令人鼓舞的反应,但更佳医治设置仍然未知。我们评估了尼拉帕利(尼拉帕尼(niraparib))对HGSOC患病者异种移植(PDX)模型的影响以及某些同源重组(HR)状态标志物之间的关系,包括BRCA1/2突变和DNA损伤后RAD51病灶的形成,以及这些反应PDX在体内可尼拉帕利。

  在HGSOCs上进行大规模平行测序,以鉴定导致HR缺乏的突变。使用基于荧光显微镜的RAD51焦点形成测定法评估HR通路完整性。尼拉帕利(MK-4827)与单药联合卡铂/紫杉醇联合维持医治对未医治的PDX肿瘤生长的影响通过腹腔超声评估。Niraparib反应与蛋白质印迹法检查的聚(ADP-核糖),PARP1和修复蛋白水平的变化相关。

  结果:在体内评价了五种PDX模型。在具有有害BRCA2突变的两个PDX模型之一和具有RAD51C启动子甲基化的PDX中,单药尼拉帕尼(niraparib)诱导肿瘤消退。RAD51灶形成的降低无法预测反应,但Artemis的丢失与耐受药物性相关。尼拉帕利通常不能增强对卡铂/紫杉醇化疗的反应,但是维持尼拉帕利治疗方法可延缓BRCA2缺乏的PDX的进展。

  结论:HR基因的突变对于预测对尼拉帕利的反应既不是必需的也不是足够的。需要通过多种补充试验评估修复状态,以指南PARP抑制剂医治,设计未来的临床实验并确定最有可能受益于PARP抑制作用的卵
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巢癌患病者。

  虽然奥拉帕尼(olaparib)被批准用于医治BRCA1/2-mutant HGSOCs,40-70%BRCA1/2-mutant卵巢癌不能响应和临床活性的患病者已被观察到与野生型(wt)BRCA1/2。准确识别将对PARP抑制剂起反应的卵巢癌是引发起人们高度关注的领域。有人提出,RAD51(HR通路的下游成分)在DNA损伤后形成病灶的能力可作为对PARP抑制剂rucaparib应答的潜在预测指标离体,并报道与常规和卵巢癌患病者异种移植物(PDXs)对PARP抑制剂veliparib和卡铂的反应相关。

  在这项研究中,我们评估了尼拉帕利在一系列人类PDX模型中的有效性。据我们所知,这是评估HR基因突变和RAD51病灶形成的首次尝试,这两个经常被讨论的生物标志物具有预测PARP抑制剂反应的能力。重要的是,我们观察到HGS卵巢癌PDX对尼拉帕利布单药医治的反应不一定与这些标志物一致。特殊是在BRCA2突变型和BRCA1/2-wt模型中观察到了对尼拉帕利的反应,而另一个具有基础BRCA2的PDX突变未能响应。这些结果与以前的临床实验数据一致,后者显示了一些具有生殖系BRCA1/2突变的卵巢癌患病者以及一些散发性恶性肿瘤中对PARP抑制剂的反应,但是在多达一半具有生殖系BRCA1或BRCA2突变的病例中,该反应缺乏响应。

  本研究中最显着的发现之一是,在缺乏HR或缺乏HR的PDX中添加尼拉帕利通常不会增强对铂/紫杉烷的医治反应。但是,对尼拉帕利单药的极端敏感性可能预示着对卡铂/紫杉醇/尼拉帕利组合的反应延长。另一方面,我们很容易观察到接受维护尼拉帕利的PDX重复发时间增加。

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聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂已在高度浆液性卵巢癌(HGSOCs)中产生令人鼓舞的反应,但更佳医治设置仍然未知。我们评估了尼拉帕利(尼拉帕尼)对HG