明星之路:前列腺癌药品醋酸阿比特龙(abiraterone)欧美地区研发历程

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2021年2月23日11:12:56明星之路:前列腺癌药品醋酸阿比特龙(abiraterone)欧美地区研发历程已关闭评论
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原创 2016-07-21 肿瘤资讯 肿瘤资讯作者:阿文来源:肿瘤资讯醋酸阿比特龙(abiraterone)是一种被批准用于去势抵抗性前列腺癌的雄激素生物合成抑制剂,作用机制为抑制17

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原创 2016-07-21 肿瘤资讯 肿瘤资讯
作者:阿文
来源:肿瘤资讯
醋酸阿比特龙(abiraterone)是一种被批准用于去势抵抗性前列腺癌的雄激素生物合成抑制剂,作用机制为抑制17 α-羟化酶/C17,20-裂解酶(CYP17);最初由一家名不见经传的美国生物科技公司Cougar(Cougar Biotechnology)研发;其公司总部位于美国洛杉矶,主要从事于肿瘤领域药物的研发;因为阿比特龙(abiraterone)在前列腺癌的出色医治效果与良好的安全特性,后来与制药公司巨头强生一起合作开发醋酸阿比特龙(abiraterone)。本文概要介绍在欧美地区醋酸阿比特龙(abiraterone)在去势抵抗性前列腺癌的研发故事。

前列腺癌疾病背景

在全球前列腺癌是男性第二常见的恶性肿瘤,根据GLOBOCAN2012的数据,全球新发前列腺癌大约有110万,占男性新发癌症的15%,其中接近70%(759,000例)新发前列腺癌是在发达国家;估计死亡约307,000,占男性癌症引起死亡的6.6%,位居癌症引起死亡的第五位[1]。前列腺癌发病率存在明显的地理与种族差异:在西方发达国家高发(在美国居男性恶性肿瘤发病率第一位,2015年新发前列腺癌大约为220,800例);在亚洲前列腺癌的发病率远远低于欧美国家,但近年来呈现上升趋势。来自全国肿瘤防治研究办公室/全国肿瘤登记中心收集全国30个登记处的数据显示,1988~1992年的前列腺癌发生率为1.96/10万人口,1993~1997年为3.09/10万人口,1998~2002年为4.36/10万人口。根据国家癌症中心的最新数据,前列腺癌自2008年起成为泌尿系统中发病率最高的肿瘤,2009年的发病率达到9.92/10万,在男性恶性肿瘤发病率排名中排第6位[2,3]。

生理情况下前列腺细胞的生长、功能以及增殖依赖于雄激素的 。尽管睾酮不是致癌性的,但是睾酮对于前列腺癌的发生、发展是必须的。睾丸是绝大多数雄激素的来源,剩余5-10%的睾酮来自于肾上腺。睾酮的分泌由下丘脑-垂体-性腺轴调控。下丘脑产生促黄体生成激素释放激素(LHRH), LHRH 垂体细胞产生黄体生成激素(FSH)和卵泡 素(LH),LH 睾丸间质细胞产生睾酮。如果前列腺癌细胞被剥夺雄激素 ,前列腺癌细胞将凋亡[4]。

内分泌治疗是前列腺癌的主要治疗方法,是前列腺癌各种治疗方法中可重复性最好、使用时间最长并且沿用至今的治疗方法。绝大多数患者起初对去势治疗(包括手术和药物)或联合雄激素剥夺治疗(androgen deprivation therapy, ADT)是有效的,但绝大多数患者在内分泌治疗后会出现疾病进展,转变为去势抵抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer,CRPC)。在2004年之前CRPC的治疗手段非常有限(包括抗雄药物互换、抗雄药物加量、酮康唑、雌激素等),且医治效果非常微弱。美国食品药品管理局(U.S. FDA)于2004年批准化疗药物多西他赛用于治疗转移扩散扩散性CRPC[5]。之后CRPC的治疗被人为得划分为化疗前与化疗后,这里化疗特指多西他赛。

研发背景:

过去认为内分泌治疗失败的原因是前列腺癌不再对雄激素敏感,称为雄激素抵抗(hormone refractory),后来研究发现前列腺癌出现疾病进展还是依赖雄激素和雄激素受体(AR)的相互作用。经典的内分泌治疗治疗(手术或药物去势治疗)只能阻断睾丸来源的雄激素,但是睾丸外器官(肾上腺)和前列腺癌细胞本身仍有合成雄激素的能力,继续 癌细胞的生长。醋酸阿比特龙(abiraterone)是CYP17 酶的选择性抑制剂,能全面阻断睾丸、肾上腺和前列腺癌细胞中的雄激素生物合成;从而起到治疗前列腺癌的作用。

研发历程概述:

oⅠ临床研究:2005年12月开始入组,到2007年2月入组结束,于2008年10月发表于《临床肿瘤学杂志》[6];
o II期研究:2007年6月开始入组,到2007年11月入组结束,于2010年3月发表于《临床肿瘤学杂志》[7];
o 化疗后Ⅲ期COU-AA-301研究:2008年5月开始入组,到2009年7月入组结束;于2011年5月发表于《新英格兰医学杂志》;在2011年4月28日得到美国FDA批准用于治疗化疗后转移扩散扩散性CRPC患者[8,9];
o 化疗前Ⅲ期COU-AA-302研究:2009年4月开始入组,到2010年6月入组结束;于2013年1月发表于《新英格兰医学杂志》;在2012年12月10日得到美国FDA批准用于治疗化疗前转移扩散扩散性CRPC患者[9,10]

Ⅰ期临床研究主要结果与结论:

该研究入组共21例经既往多线内分泌治疗失败、尚未接受化疗的晚期前列腺癌患者;阿比特龙(abiraterone)为每天口服、连续给药,剂量爬坡为5个剂量组(从250 mg到2000 mg)。

该研究发现:阿比特龙(abiraterone)耐受性良好,符合预期的毒性为继发性盐皮质激素增多(即高血压、低钾血症及下肢水肿),能用糖皮质激素(比如强的松)缓解。在各个剂量都观察到了抗癌活性,但是因为随着剂量升高出现的药效学平台现象,最后1000 mg被选为进一步研究的剂量。PSA降低≥30%、50%和90%的患者分别为14例(66%)、12例(57%)和6例(29%)。

该研究证实:阿比特龙(abiraterone)安全特性良好,在CRPC患者有显著的抗癌活性。该研究证实了CRPC患者仍旧依赖于雄激素受体信号通路。

Ⅱ期临床研究主要结果结论:

该II期研究共入组58例经既往多西他赛治疗失败的进展性、有转移扩散扩散的CRPC患者;接受阿比特龙(abiraterone)(1000 mg每天)联合波尼松(5 mg,每日两次)治疗。主要研究终点为PSA降低≥50%的患者比例,次要研究终点包括由RECIST判断的客观缓解、ECOG体力状况评分变化、CTC(循环肿瘤细胞)以及安全特性。

PSA降低≥50%的患者为22例(36%),在22个可以由RECIST判断的患者中有4例患者(18%)出现部分缓解。28%的患者有ECOG体力状况评分改善。至PSA进展的中位 是169天(95%可信区间,82到200天)。与阿比特龙(abiraterone)治疗相关的绝大多数 为1级或2级,没有阿比特龙(abiraterone)相关的4级 。

该研究证实:阿比特龙(abiraterone)联合波尼松治疗耐受性良好,对于既往经过多线治疗的CRPC患者有非常鼓舞人心的抗癌活性。阿比特龙(abiraterone)引起的盐皮质激素增多相关的毒性(高血压或低血钾)可以由低剂量波尼松缓解。阿比特龙(abiraterone)联合波尼松被推荐用于III期验证性研究。

化疗后Ⅲ期COU-AA-301研究:于2011年5月发表于《新英格兰医学杂志》;在2011年4月28日得到美国FDA批准用于治疗化疗后转移扩散扩散性CRPC患者。

研究设计:该III期研究为随机、安慰剂对照、双盲设计,将1195例既往多西他赛治疗失败的CRPC患者2:1随机至阿比特龙(abiraterone)组(797例患者)和安慰剂组(398例患者);两组均接受波尼松治疗。主要研究终点为OS,次要研究终点包括:至PSA进展时间、影像学PFS以及PSA缓解率。

结果:中位随访12.8个月时,相比安慰剂组,阿比特龙(abiraterone)组OS显著延长(分别为14.8个月和10.9个月, 比为0.65,95%可信区间, 0.54 到 0.77; P<0.001)。中期分析后数据揭盲,因为研究结果超过了研究终止的既定标准。所有次要研究终点均为阿比特龙组更佳:至PSA进展时间(10.2个月和6.6个月,P<0.001)、影像学PFS(5.6个月和3.6个月,P<0.001)和PSA缓解率(29%和6%,P<0.001)。

相比安慰剂组,盐皮质激素过多引起的相关 ,包括:体液潴留、高血压及低血钾在阿比特龙(abiraterone)组更多。

结论:对于既往经过化疗的转移扩散扩散性CRPC患者,阿比特龙(abiraterone)通过抑制睾丸外雄激素的合成能够显著延长总生存。(由Cougar Biotechnology资助本研究; 研究编号:COU-AA-301;ClinicalTrials.gov number, NCT00638690.)

化疗前Ⅲ期COU-AA-302研究:于2013年1月发表于《新英格兰医学杂志》;在2012年12月10日得到美国FDA批准用于治疗化疗前转移扩散扩散性CRPC患者。

研究设计:该III期研究为随机、安慰剂对照、双盲设计,1088例没有接受化疗的患者1:1随机分配至阿比特龙(abiraterone)(1000 mg)组和安慰剂组;两组均接受波尼松治疗。主要研究终点有2个:影像学PFS和OS。

结果:43%患者发生死亡时进行了计划的期中分析,随后该研究揭盲。相比安慰剂组,阿比特龙(abiraterone)组显著延长影像学PFS:两组中位影像学PFS分别为16.5个月和8.3个月( 比为0.53,95%可信区间为0.45到0.62;P<0.001)。中位随访22.2个月时,OS在阿比特龙组延长:阿比特龙组中位OS还没有达到,安慰剂组为27.2个月( 比为0.75,95%可信区间为0.61到0.93,P = 0.01)。阿比特龙组在次要研究终点也显示了相对于安慰剂组的优效,包括:至化疗开始的时间、癌症相关疼痛阿片类药物的使用、PSA进展以及体力状况评分。3级或4级盐皮质激素过多相关 以及肝功能检查异常在阿比特龙组更多。

结论:对于未接受化疗的转移扩散扩散性CRPC患者,阿比特龙(abiraterone)改善了影像学PFS,并从趋势上延长了OS,显著改善其他次要终点。

(由Cougar Biotechnology和Jassen公司资助本研究; 研究编号:COU-AA-302;ClinicalTrials.gov number, NCT00887198.)

研究历程总结:

阿比特龙(abiraterone)最初由美国小型生物科技公司Cougar研发,其作用机制明确;
I期剂量爬坡研究开始于2005年12月,被美国FDA批准的第一个适应症在2011年4月,不到6年时间;这个速度在业界还是非常快的;
从两个大型III期关键研究(均多于1000例)入组来看,都是14个月左右完成了患者招募;推进速度还是非常之快。
由于阿比特龙(abiraterone)卓越的医治效果,I期与II期研究发表于《临床肿瘤学杂志》,两个III期研究均发表于《新英格兰医学杂志》;后来强生公司加 合开发,促使其第二个适应症在第一个适应症批准大约1年8个月的时间后得到批准。
该药上市以后在市场表表现卓越,已经成为转移扩散扩散性CRPC患者的一线治疗选择,并被NCCN、ASCO等权威指导推荐[11,12]。

参考文献:
1. Ferlay J, Soerjo taram I, Dik R, et al. Cancer incidence and mortality worldwide: sources, methods and jor patterns in GLOBOCAN 2012. Int J Cancer, 2015, 136:E359–86.
2. Siegel RL, Miller KD, Je l A. Cancer Statistics, 2015. CA CANCER J CLIN 2015;65:5–29.
3. 中华医学会泌尿外科学分会前列腺癌指导2014版.
4. EAU前列腺癌指导2014版.
5. Dagher R, Li N, Abraham S, Rah n A, Sridhara R, Pazdur R. Approval sum ry: Docetaxel in combination with prednisone for the treatment of androgen-independent hormone-refractory prostate cancer. Clin Cancer Res 2004;10:8147–51.
6. Attard G, Reid A, Yap TA, et al. Phase I Clinical Trial of a Selective Inhibitor of CYP17,Abiraterone Acetate, Confirms That Castration-Resistant Prostate Cancer Commonly Re ins Hormone Driven. J Clin Oncol2008, 26:4563-4571.
7. Danila DC, Morris MJ, de Bono JS, et al. Phase II Multicenter Study of Abiraterone Acetate Plus Prednisone Therapy in Patients With Docetaxel-Treated Castration-Resistant Prostate Cancer. J Clin Oncol 2010 28:1496-1501.
8. de Bono JS, Logothetis CJ, Molina A, et al. Abiraterone and Increased Survival in Metastatic Prostate Cancer. N Engl J Med 2011;3 :1995-2005.
9. Kluetz PG, Ning YM, Maher VE, et al. Abiraterone Acetate in Combination with Prednisone for the Treatment of Patients with Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer: U.S. Food and Drug Administration Drug Approval Sum ry. Clin Cancer Res 2013;19:6650-6656.
10. Ryan CJ, Smith MR, de Bono JS, et al. Abiraterone in Metastatic Prostate Cancer without Previous Chemotherapy. N Engl J Med 2013;368:138-48.
11. NCCN前列腺癌治疗指导2016年第二版.
12. Basch E, Loblwa DA, Oliver TK, et al. Systemic Therapy in Men With Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer: American Society of Clinical Oncology and Cancer Care Ontario Clinical Practice Guideline. J Clin Oncol 2014 32:3436-3448.

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