以索拉非尼(sorafenib)(Sorafenib,多吉美(tosylate))为代表的分子靶向医治

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2021年2月19日11:12:03以索拉非尼(sorafenib)(Sorafenib,多吉美(tosylate))为代表的分子靶向医治已关闭评论
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根据肝癌发生发展的过程,分子靶向医治主要集中在肿瘤血管生成、细胞黏附、基质降解、肿瘤细胞增殖四个方面。对肿瘤讯号传导途径的干涉,则是分子靶向医治的另一个理念。

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根据肝癌发生发展的过程,分子靶向治疗主要集中在肿瘤血管生成、细胞黏附、基质降解、肿瘤细胞增殖四个方面。对肿瘤信号传导途径的干涉,则是分子靶向治疗的另一个理念。 抗癌血管生成 血管生成在肿瘤形成中的作用非常重要。没有新生血管形成,实体肿瘤生长将不能超过1~2mm。因此,抗癌新生血管生成在抗癌生长及转移扩散扩散方面具有重要意义。(1)血管内皮细胞生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)及其受体(VEGFR)是最受关注的干预靶点。分子靶向药物物物索拉非尼(sorafenib)(Sorafenib)具有抑制血管生成的作用。Sorafenib能抑制酪氨酸激酶受体,其中与血管生成相关的包括VEGFR-2、VEGFR-3以及血小板衍生生长因子。目前口服Sorafenib治疗晚期肝癌的Ⅱ、Ⅲ期临床试验已完成,在Ⅲ期试验中,受试患者能获得比安慰剂组长3个月的生存时间和影像学无进展期。 抗癌细胞间黏附力下降 肿瘤细胞黏附是肿瘤转移扩散扩散复发的关键步骤,也是目前分子靶向治疗的热点之一。i. 在上皮钙黏蛋白(epithelial calcium-dependent cell adhesion proteins,E-cad)位点上,早在10年前有学者报道将启动子区域基因甲基化后E-cad表达显著减少,可使细胞间黏附消失,组织形态破坏,可能导致肝癌形成。近来Kanai等在临床试验中用LY2109761上调E-cad阻断肝癌复发转移扩散扩散。ii.Wnt/β-catenin通路是肿瘤细胞黏附干预的重要靶点。I tinib可干扰Wnt/β-catenin通路阻止肿瘤转移扩散扩散,在治疗纤维肉瘤的Ⅱ期临床试验中获得了较好的效果。其他的一些针对Wnt/β-catenin的靶向药物物物如M475271、AZD0530、Bosutinib对减少前列腺癌、乳腺癌等肿瘤的转移扩散扩散取得了一定效果。在肝癌的实验性干预研究方面,Zeng等用小分子RNA干扰β-catenin影响肝癌细胞的生长及存活。有学者用Celecoxib和R-Etodolac干扰肝癌细胞的分化和生存。但目前尚无针对Wnt/β-catenin的靶向药物物物应用于肝癌临床试验。iii. Agelastatin A是近来 发现的以骨桥蛋白为靶点的抑制剂,并成功抑制了乳腺癌细胞的生长和转移扩散扩散,但尚未应用在肝癌的临床治疗中。iv. Gefitinib是一个主要针对表皮生长因子受体的分子靶向药物物物,最近的研究结果表明抑制细胞黏附分子Integrin也是其抑制肝癌转移扩散扩散的机制之一。 抗基质降解 微环境改变在肿瘤转移扩散扩散复发过程中是不可或缺的,细胞外基质降解是其中重要一环。i.基质金属蛋白酶( trix metalloproteinase,MMP)是这一环节中主要的靶点。HAb18G/CD147是一个重要的肝癌相关抗原,可促进肿瘤细胞分泌MMP,导致肝癌转移扩散扩散复发。利卡汀(Licartin)是针对HAb18G/CD147的单克隆抗体,可显著减少MMP分泌,降低肝癌转移扩散扩散。目前在肝癌治疗中已完成Ⅰ、Ⅱ期临床试验,在延缓肿瘤进展、提高生存率方面取得了较好的效果。Xu等通过随机对照试验证实了Licartin降低肝癌原位肝移植患者术后肿瘤复发率的认可效果。Benzyl isothiocyanate可通过促分裂原活化蛋白激酶途径降低MMP-2/-9的分泌,从而降低肝癌细胞侵袭性。BB-94(Bati stat)是MMP抑制药物,在动物实验中被证实具有能抑制人肝癌细胞侵袭的作用。小干扰RNA可减少MMP-11的表达,从而减少肝癌细胞向淋巴结转移扩散扩散。ii.尿激酶型纤溶酶原激活物是另一个抗基质降解的靶点,最近Wang等认为尿激酶型纤溶酶原激活物基因是多分子靶向药物物物Dasatinib的一个干预位点。但在肝癌干预或治疗中,尚未在这方面进行明确的靶向治疗。 抗细胞增殖 近来有很多实验干预和分子靶向治疗都聚焦于抗细胞增殖领域。上皮细胞生长因子(epider l growth factor, EGF)通路、转化生长因子β(transforming growth factor beta,TGFβ)通路和肿瘤细胞周期的抑制是主要靶点。i.在肝癌治疗中针对EGF受体(EGFR)的靶向药物物物主要有Cetuxi b、Erlotinib和Gefitinib。Cetuxi b是EGFR的单克隆抗体,曾拟用于进展期肝癌的治疗,但在Ⅱ期临床试验中被证实没有抗癌作用。但最近Asnacios等将Cetuxi b与Gemcitabine、oxaliplatin联用体现了较好的肝癌治疗效果和可控的不良反应。Erlotinib和Gefitinib则是通过阻断酪氨酸激酶达到抑制EGFR的目的。Erlotinib在治疗不能切除的进展期肝癌中也已完成了Ⅱ期临床试验,结果表明患者能从中获得益处,但效果并不显著。Huether等则认为与传统药物相比,Erlotinib具有更好的抗肝癌效果。Gefitinib主要应用于非小细胞性肺癌的治疗,在肝癌领域目前尚处在临床前试验阶段。Matsuo等在小鼠实验中发现Gefitinib具有很好的抑制肝癌生长和肝内转移扩散扩散的效果。最近,不少学者对Gefitinib抑制肝癌的机制进行了进一步研究。总之,目前认为Gefitinib治疗肝癌的临床试验是值得期待的。目前在实验阶段证实对肝癌生长或转移扩散扩散有医治效果的EGFR靶向药物物物还有Vandetanib、PD153035和AG1478等,但医治效果尚需进一步的验证和临床试验证实。Ii.TGFβ受体是抗细胞增殖环节中的另一个靶点。LY2109761是一个较新的TGFβ受体激酶抑制剂,它能抑制肝癌细胞转移扩散扩散侵袭,并认为其有临床试验价值。Iii.阻断细胞循环周期、诱导细胞凋亡是阻止肝癌生长的策略之一。许多抑癌基因如p53、p27、p16等就是通过抑制细胞进入细胞周期发挥作用的。这些基因中,p53最具临床应用价值。野生型p53基因可阻止细胞进入细胞周期,导致细胞凋亡。将野生型p53基因通过病毒转染的方式导入p53突变的肝癌细胞是常用的策略,可重建p53表达,诱导肿瘤细胞凋亡。Dl1520(E1B-deleted adenovirus)能使p53缺失或突变的肝癌细胞自溶,目前已完成Ⅰ、Ⅱ期临床试验,但效果不佳,一些学者认为更有效的中介体可能提高医治效果。细胞周期素依赖激酶抑制剂Flavopiridol目前已应用在肝癌细胞实验中,可对肝癌细胞生长产生抑制作用。以细胞周期素依赖激酶为靶点的抑制剂还有Roscovitine、BMS-387032、AZD5438和SU9516,目前在肝癌实验性干扰或治疗中的应用尚未有报道。 肝癌细胞信号传导通路在肝癌的分子靶向治疗中,另外一个思路就是阻断细胞信号传导通路。许多靶向药物物物的设计初衷就是干扰肿瘤细胞信号传导。与肝癌细胞生长和转移扩散扩散复发相关的分子通路主要有4条:Ras/Raf/Mek/Erk、PI3k/Akt/mTOR、Wnt/β-catenin和核因子-κB (NFκB)。其中Wnt/β-catenin通路在前面已述。i. Ras/Raf/Mek/Erk通路:Ras法尼基化抑制剂(Lovastatin、PD152440)、Raf激酶抑制剂(Sorafenib、Novartis)、Mek/Erk抑制剂(PD0325901、AZD6244、PD98059、U0126、PD184161)均有报道。ii.I3k/Akt/mTOR通路:有PI3K抑制剂(LY294002、Wort nnin)、mTOR抑制剂(Rapamycin、RAD001)。Iii.NF-κB:NF-κB抑制剂有Bortezomib、MG132、PS-341。信号通路把各个功能分子串联成线,不同通路间某些分子的交互作用(Cross-talk)等使信号传导成为一个网络。这使得分子靶向面临更复杂的局面。当通路中某个靶点被抑制,肿瘤细胞通过分子交互作用使其下游分子重新被激活,使信号绕过该靶点继续传导,从而导致癌细胞耐药。许多靶向药物物物效果不佳与此相关。因此,信号传导网络的存在对分子靶向治疗是一个挑战。 索拉非尼(sorafenib)SHARP试验是一项国际多中心、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床研究。患者入选标准为:组织学证实为晚期肝细胞癌(HCC)、至少有1个未经治疗的可测量病灶、东方肿瘤合作组体力状态评分(ECOG PS)0-2、Child-Pugh肝功能评分A级、先前未接受系统治疗的患者。602例患者被随机分为索拉非尼(sorafenib)组(n=299)和安慰剂组(n=303)。两组患者的基线特征相似。结果显示,索拉非尼(sorafenib)组与安慰剂组患者的中位总生存时间(OS,意向治疗)分别为46.3周(10.7个月)和34.4周(7.9个月),RR为0.69,P=0.00058。独立回顾分析结果显示,两组患者的中位至疾病进展时间(TTP)分别为24周(5.5个月)和12.3周(2.8个月),RR为0.58,P=0.000007。应答评判结果显示,索拉非尼(sorafenib)组和安慰剂组患者疾病控制率[完全缓解率(CR)+部分缓解率(PR)+疾病稳定率(SD)]分别为73.3%和67.7%,治疗4个月时的无疾病进展率分别为62%和42%(表1)。亚组分析表明,索拉非尼(sorafenib)对不同ECOG PS分级、有无肝外转移扩散扩散及肉眼可见的血管浸润患者均显示出不同程度的收益。在中国内地和台湾以及韩国进行的OrientalⅢ期临床研究结果显示,索拉非尼(sorafenib)可显著延长亚洲HCC患者的生存时间及TTP。该研究结果进一步印证了SHARP研究结果,并已提前揭盲以使安慰剂组患者接受索拉非尼(sorafenib)治疗。此外,日本的一项Ⅲ期研究(11721)亦在进行中。该研究旨在比较TACE治疗后加用索拉非尼(sorafenib)(n=207)与安慰剂(n=207)的医治效果。主要终点为TTP,次要终点为生存情况。 分子靶向治疗目前已经取得一些临床效果,主要收益者是不能手术治疗的晚期肝癌患者。从机制而言,外科治疗结合分子靶向治疗是相辅相成的,一些药物如Licartin结合外科治疗已使患者收益。另一方面,分子靶向治疗刚进入临床应用,即使是已纳入国际指导的药物(如Sorafenib)也只是将肿瘤无进展期的基线控制在6个月内。因此,分子靶向治疗肝癌仍需基础和临床研究的不断探索。厦门医学院附属第二医院呼吸肿瘤内科赵年贵

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