奥西替尼耐受药物后T970M-C797S顺式突变特别案例

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2021年2月8日11:08:00奥西替尼耐受药物后T970M-C797S顺式突变特别案例已关闭评论
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9291(奥西替尼)耐受药物后T970M-C797S顺式突变特别案例国内中医学院西苑医院肿瘤科曹文兰大约有30%-50%的亚洲NSCLC患病者携带EGFR突变,目前

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9291(奥西替尼)耐药后T970M-C797S顺式突变特殊案例中国中医科学院西苑医院肿瘤科曹文兰

大约有30%-50%的亚洲NSCLC患者携带EGFR突变,目前1代EGFR靶向药物物对这类突变患者的临床医治效果比传统含铂化疗的医治效果更好,可以有效延长PFS。但是大部分患者可在用药1-2年后发生耐药,主要原因为20外显子T790M的突变。耐药后T790M突变型患者的首选药为奥希替尼(osimertinib)(9291)。该药可以与797位点的半胱氨酸结合来发挥作用,但9291使用后常出现的C797S突变能阻断该结合位点,导致9291失效。

而C797S突变分为顺式突变和反式突变,对于反式突变,可以采用一代联三代的治疗方法。但对于顺式突变,目前还没有成熟的临床结果,最近的临床前研究证实了布加替尼(brigatinib)联合抗EGFR抗体对C797S顺式突变的医治效果。国内报道的首个证实布加替尼(brigatinib)联合西妥昔单抗对EGFR、T790M和C797S顺式突变肺腺癌医治效果的案例。

1.病历治疗经过:先化疗---后一代TKI---再三代TKI--耐药后咋办?

患者,女,62岁,无吸烟史,2013年5月因胸腔积液住进医院检查并治疗,被确诊为Ⅳ期肺腺癌。患者先进行了几个周期化疗,基因检测显示为EGFR 19号外显子缺失,开始使用一代TKI药物治疗。一代TKI耐药后,发现患者出现T790M突变。患者开始接受每日80mg的奥西替尼治疗,患者在一个月内达到了病情稳定,经过8个月的无进展生存期,患者肺左下叶出现新的病灶,胸腔积液增多,病情发展。

2.布加替尼(brigatinib)联合西妥昔单抗治疗,病情长期稳定控制

患者再次基因检测发现T790M-C797S顺式突变,因此在2017年7月开始联合使用布加替尼(brigatinib)(90mg/日)和西妥昔单抗(600mg/月),治疗一个月时,患者的疲劳和呼吸困难明显改善,直到2021年4月病情一直稳定(PFS为9个月),除了轻度疲劳外无其他的不良反应。虽然在2021年4月患者出现脑转移扩散扩散灶,但在2021年9月,患者的胸部病灶依旧得到很好的控制。

3. 总 结

布加替尼(brigatinib)是EGFR、ALK的双靶点药物,研究表明,这个药物能与EGFR三重突变(19del或L858R /T790M /C797S)蛋白的ATP结合口袋匹配,在与EGFR蛋白抗体西妥昔单抗(2017年的Nature报道证实了对三突变动物模型的抗癌医治效果)或帕尼单抗联合使用的情况下,能有效减少肿瘤细胞表面及总的EGFR的表达,解决C797S顺式突变导致的三代TKI靶向药物物物AZD9291的耐药问题。

西妥昔单抗与EGFR结合阻断磷酸化和与受体相关激酶的激活,从而抑制细胞生长,诱导凋亡,减少基质金属蛋白酶和血管上皮生长因子的产生。西妥昔单抗还可以使细胞膜表面的EGFR内化,表达量下调。西妥昔单抗联合布加替尼(brigatinib),可以增强布加替尼(brigatinib)对EGFR Del19/T790M/C797S顺式突变的活性。

基于上述的理论,国内的研究者首次提出了布加替尼(brigatinib)和西妥昔单抗治疗19del /T790M /顺式C797S三突变肺癌的有效临床案例,PFS达到了9个月,医治效果显著,毒性也较小。

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