怎样减少依鲁替尼(ibrutinib)(Ibruvica)医治时其他激酶的脱靶效应?-

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南亚先生
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2021年2月7日13:02:35怎样减少依鲁替尼(ibrutinib)(Ibruvica)医治时其他激酶的脱靶效应?-已关闭评论
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  NF-κB途径的异常活化在淋巴癌症的发病机制中的关键作用已经明确,鉴定异常NF-κB讯号传导的过程中的基因突变可作为用于这些疾病的医治策略。BCR讯号通路中

  NF-κB途径的异常活化在淋巴癌症的发病机制中的关键作用已经明确,鉴定异常NF-κB讯号传导的
怎样减少依鲁替尼(ibrutinib)(Ibruvica)医治时其他激酶的脱靶效应?-
过程中的基因突变可作为用于这些疾病的医治策略。BCR讯号通路中Bruton酪氨酸激酶(BTK)上游的基因突变能够通过BTK的小分子抑制剂依鲁替尼(ibrutinib)(Ibruvica)进行医治,BTK能够抑制阻断经典NF-κB途径的激活。然而,在CLL和MCL中发现了BTK蛋白的突变,这赋予了肿瘤细胞抗药性,限制了药品的功效,需要找到替代的医治策略。

  蛋白酶体抑制剂可阻止经典NF-κB抑制剂IκBα的降解,有助于它们的医治。第一代蛋白酶体抑制剂硼替佐米(bortezomib)被发现如今医治难治性MM中非常有效。然而,在MM细胞中,观察到硼替佐米(bortezomib)也能够诱导经典的NF-κB的活化,提示硼替佐米(bortezomib)诱导的MM细胞毒性不能完全归因于经典NF-κB活性的抑制。在DLBCL中,硼替佐米(bortezomib)联合化学疗法在ABC-DLBCL的医治上取得初步成功,但在GCB中不行。IKKβ活性的小分子抑制剂在许多体外实验中能够抑制经典途径,然而临床实验中显示它们的毒性使它们不适合于医治用途。

  在伯基特淋巴瘤、急性髓性白血病、MCL 显示,独立使用蛋白水解的嵌合体(PROTAC)能够降解淋巴癌症中BRD4。最近研究发现,在依鲁替尼(ibrutinib)(Ibruvica)敏感和耐受药物的淋巴瘤细胞系中,BTK成功的被PROTAC介导至靶点,对于BTK耐受药物的淋巴瘤来说,这可能是有希望的靶向医治策略。在这项研究中证实,PROTAC能够减少使用依鲁替尼(ibrutinib)医治时其他激酶的脱靶效应。总体而言,迄今为止关于PROTAC的研究证明了这种方式的范围为胞内蛋白,因此能够用于特异性的针对下游NF-κB亚基或效应蛋白。

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